156900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1-p-klórbenzoil-2-metil-3-indolilecetsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG hl) ~ \, id ^tí ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. X. 09. (ME—888) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1986. X. 13. (USA 588 363), 1967. VIII. 14. (USA 660 234) Közzététel napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. VII. 25. 156900 Nemzetközi osztályozás: C 07 d Feltalálók: Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, Gal George vegyész, Summit, Chemerda John Martin vegyész, Plainfield Tulajdonos: MERCK et Co. Inc. cég, Rah way, (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás 5-helyettesített l-p-klórbenzoiÍ-2-iiietil-3-iiidolilecetsav-származókok előállítására A találmány az l-p-kló.rbenzoil-2-metil-5-metoxi (vagy 5~dinietilamino)-3-indolilecetSiav előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerint előállított 3-indolilecetsavak közismert gyulladásgátló szerek és hatásosak a granulóma-szövetkepződés megelőzésében és mqggátlásábian. Értékesek továbbá ízületi gyulladások és bőr rendellenességek, valamint ezekhez hasonló olyan esetek kezelésében, melyek gyulladásgátló szerekkel való kezelésre reagálnak. E célból e vegyületek tablettában, kapszulában vagy hasonló készítményekben napi 10—100 gm-os adagokban alkalmazhatók. A 679 678 sz. belga szabadalmi leírás szerint az l-acil-3-indolilecetsavak valamely acilfenilhidrazin és levulinsav kondenzációjávái állítják elő, a kiinduló acil-fenilhidrazint pedig úgy nyerik, hoígy fenilhidrazint reagáltatnak egy aldehiddel vagy egy ketonnal a megfelelő hidrazon képzése céljaiból. A hidrazonképzés a hidrazinvegyület a-nitrogénjének szelektív acilezése céljából szükséges; acilezés után a hidrazonból szelektíven lehasítják a védő aldehidet vagy ketont a hidrazon hidrolízise útján. Az így előállított acil-fenilhidrazint kondenzálják, azután levulinsavval amikor is gyűrűzárás útján 31% kitermeléssel (1., 19., 27. példa) a kívánt l-aciHndol-3--eoetsav keletkezik. Azt találtuk, hogy a fenilhidrazinok szintézisében közbenső termékként szereplő fenilhidra-10 15 20 25 30 zin-szulfonátok, amelyek stabilabbak .a fenilhidrazinoknál, vizes közegben közvetlenül acilezhetők az a-nitrogénen és így az említett hidrazonképzés és az acilezett hidrazon hidrolizise feleslegessé válik és közvetlenül, rendkívül tisztán és nagy kitermeléssel kapjuk az acilezett fenilhidrazint. Az, utóbbi vegyület aztán kondenzálható levulinsavval vagy annak valamely labilis észterével (nevezetesen a terc.-butilésizterrel), és gyűrűzárással a kívánt l-acil-3-indolileeetsavvá alakítható. A találmánynak ezért az az előnye, hogy az acilezett fenilhidrazin a fenilhidrazinszulfonsavból közvetlenül, hidrazon előzetes képzése nélkül, előállítható, ugyanakkor vizes közegben nagyobb kitermelést és tisztább terméket kapunk. A további előnyök a folyamat részletesebb leírása során fognak kitűnni. Az l-acil-3-indolilecetsavak a találmány szerint fenílhidrazinszulfonsav acilezésével állíthatók elő valamilyen oldószer, mint víz, vagy víz és valamely vízzel elegyedő oldószer mint rövidszénláncú alkanolok (metanol, izopropanol, tercbutanol és más hasonlók) dioxán, dimetilformamid és más hasonlók elegyei, vagy nem vizes oldószer mint toluol, benzol vagy más hasonlók jelenlétében; az acilezést azonban előnyösen valamely víz alkohol rendszer, mint víz-izopropanol vagy víz-terc.-butanol jelenlétében hajtjuk 156900