156900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1-p-klórbenzoil-2-metil-3-indolilecetsav-származékok előállítására

156900 3 4 végre. Az acilezett hidrazint ezután levulinsavval kondenzáljuk, majd a közbenső terméket felmelegítjük, mire az gyűrűzárással l-acil-3-indoülecetsavvá alakul. Ha az acilezést jelentősebb mennyiségű vízben hajtjuk végre, célszerű először az acilezett termiéket elkülöníteni, mielőtt azt levulinsawal reagáltatnék. A kondenzációt és a gyűrűzárást azonban, ha úgy kívánatos,, túlnyomórészt vizes közegben is véghezvihetjük. A találmány szerinti eljárás menetét a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábrán mutathatjuk be. A képletekben X metoxi- vagy dimetilamino-csoportot, R1 szulfonsav-csoportot (—SO3H) vagy ennek alkálisóját '(előnyösen nátriumsóját), vagy ammóniumsóját képviseli. A találmány szerinti eljárás első lépése az (I) vegyület acilezése acilezőszerak, mint valamely p-klórbenzoil-halogenid, -azid, -nitrofenilészter vagy -anhidrid alkalmazásával. A második lépés során az első lépésben kapott (II) vegyületet hidrolizáljuk, azután levulinsawal vagy annak észtereivel kondenzáljuk és a kívánt 3-indolilecetsavvá ciklizáljuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a fenilhidraziinszulfonsavat hidrolizáljuk és levulinsavval kondenzáljuk a megfelelő fenilhidrazonná, azután acilezünk és hajtjuk végre a gyűrűzárást a kívánt termékké. A következőikben részletesebben leírjuk a folyamat egyes lépéseit. 1. lépés: A hidrazinszulfonsav (I) acilezése valamilyen acilezőszerrel, mint p-klórbenzilhalogeniddel, -anhidriddel, -nitrofenilészterrel vagy -aziddal, előnyösen halogeniddel, különösen p-klórbenzoilkloriddal. Az oldószeir-rendszernek nincs döntő szerepe, ezért az, mint már előbb jeleztük, lehet víz, szerves oldószer, mint alkohol (kisebb szénatomszámú alkanol, metanol, etanol, terc-butanol és ezekhez hasonló), benzol, toluol, dioxán, tetrahidrofurán és ezekhez hasonló, vagy lehet szerves oldószerek keveréke, vagy előnyösen vízzel elegyedő szervas oldószerek és víz, mint víz-alkanol (víz-metanol, víz-izopropanol, víz-terc.-butanol és ezekhez hasonló) vagy víz-dioxán. A reakció hőmérséklete nem döntő, ezért 0 C°-tól a rendszer forrási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklet-tartomány megfelelően alkalmazható, célszerű azonban 15—45 C°-os hőmérsékletet alkalmazni. A reakciót valamilyen bázis, mint szerves bázisok (trialkilaminok, pl. trietilamin és ehhez hasonlók), szervetlen bázisok (nátriumkarbonát, nátriumhidroxid és más hasonlók), vagy valamely gyenge sav jelenlétében végezhetjük, célszerű azonban, ha a reakciót bázis vagy sav hozzáadása nélkül hajtjuk végre. 2. lépés: A hidrazinvegyület kondenzációja és gyűrűzá, rása levultnsavwal vagy annak észterével, célszerűen savas közegben, különösen valamely erős szerves vagy szervetlen savban vagy azok keverékében, mint sósav, kénsav, foszforsav, triklórecetsav, vagy ecetsav és egy ásványi sav keverékében, még inkább szervetlen savakban, különösen vízmentes savakban, mint kénsavban, sósavban, foszforsavban és ezekhez hasonlókban 40—150 C° hőmérsékleten, előnyösen azonban 70—90 C°-on, vagy ha savat nem alkalmazunk, 100—150 C°-on. Oldószerre náncs feltétlenül szükség, célszerű azonban kisebb szénatomszámú alkánsavakiat (ecetsav, propionsav), dioxánt, vizet, acetonitrilt, dimetoxietánt, tolüolt, benzolt, etilénglikolt vagy a fent említett savas katalizátort alkalmazni. Továbbá kívánt esetben a levulinsav vagy észterei vagy más oldószerek és levulmsav elegye is használható oldószerként. Legelőnyösebb azonban, ha valamilyen vízmentes aromás oldószert (toluol, benzol, xilol) vagy kisebb szénatomszámú alkánsavat használunk oldószerként ehhez a lépéshez. E találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint p-metoxi-(vagy dimetilamino-)-fenilhidrazinszulfonisav nátriumsóját acilezzük túlnyomórészt vizet tartalmazó rendszerben valamely p-klórbenzoilhalogeniddel (különösen a kloriddal) acilezett fenilhidrazin-vegyület előállítására. A reakció hőmérséklete 15—45 C°. Az így előállított acilezett fenilhidrazin-vegyületet elválasztjuk a vizes reakcióelegytől, aztán valamilyen szerves oldószer jelenlétében kondenzáljuk levulinsavval és egy vízmentes savval, pl. a foszforsavval, és a reakcióelegyet felmelegítjük; így a kívánt l-p-klórbenzoil-2-metil-5-metoxi-(vagy dimetilamino-)-3-indolilecetsavat kapjuk. Az utóbbi reakciót 70 és 90 C° között hajtjuk végre. 1. példa: N-a-(p-klórbenzoil)-p-metoxifemlhidrazin hidrokliorid 0,2 mól p-metöxifenilhidrazinszulfonsav nátriumsó 10 ml n/1 nátriumhidroxiddal készített oldatát 25 ml dioxánnal elegyítjük és 1 óra alatt hozzáadjuk 6,5 g p-klórbenzoilklorid 5 ml dioxánnal készített oldatát 60 ml n/1 nátriumhidroxid oldattal együtt. A keverékét jéggel lehűtjük és a terméket szűrjük, etanollal mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. N-a-(p-klórbenzoil)-p-metoxifenilhidrazinszulfonsav nátriumsó keletkezik, mely bomlás közben 200 C°-on olvad, 4:1 arányú butanol-ammoniumhidroxid eleggyel készített vékonyréteg-kromatogrammja 0,8—0,85 R/ értékű egységes folt. Hozam: 91%. B) N-a-(p-klórbenzoil)-p-metoxifenilhidrazin hidroklorid Az A) részben kapott terméket feloldjuk etanolos sósavban (10 ml : 0,5 ml), és 2 órán át forraljuk a reakcióelegyet. A keveréket ezután szűrjük és az oldószert bepároljuk. A -maradékot etilacetátból kristályosítjuk, hogy a kívánt ter-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A) N-a-(p-klórbénzoil)-p-rnetoxifenilhídrazinszulfonsav 2