156866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezA-szteroidok előállítására
3 156866 f (mely képletben W jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, pl. polimetilén-csoport, mint etilén, propilén vagy hasonló). A 6- és 7-helyzetű szubsztituenséket illetően előnyösek azon vegyületek, melyek a 6- vagy 7-helyzetben hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot vagy a 7-helyzetben halogénatoniot tartalmaznak. A 16a, 17a- vagy 17a, 21-acetálok és ketálok kis szénatomszámú, legalább 2 szénatomot tartalmazó alkanalokból (pl. paraldehid, propanal és hexanal) és di(kis szénatomszámú alkil)ketónokból (pl. aceton, dietilketon, dibutilketon, metiletilketon és metilizobutilketon) deriválhatok. Különösen előnyösek azok az aldehidek vagy ketonok, melyek a 16a, 17 a- vagy 17a, 21-bisz-hidroxi-csoporttal (IV) általános képletű acetál- vagy ketál-csoportot képeznek (mely képletben P jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport; Q jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy aril-gyök; vagy P és Q együttesen kis szénatomszámú alkilén-csoportot képeznek). A „kis szénatomszámú alkilén-csocsoport" kifejezésen polimetilén-láncok, pl. tetrametilén- vagy pentametilén-csoport értendők. A 16-, 17a-, 17/?- vagy 21-helyzetben levő észterezett hidroxi-csoportokat előnyösen kis szánatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. ecetsav vagy kapronsav) benzoesavból vagy foszforsavból, vagy kis szénatomszámú alkándikarbonsavakból (pl. borostyánkősav) deriválhatjuk. A 20-helyzetben levő észterezett hidroxi-csoportot pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. ecetsavból vagy kapronsavból) deriválhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű dezA-zl9-szteroidot vagy. valamely fent említett származékát katalitikusan hidrogénezzük (mely képletben X és T jelentése a fent megadott; D' jelentése valamely (la) vagy (Ib) képletű csoport, vagy valamely (Ic) általános képletű csoport; ahol Rj és R3 jelentése a fent megadott; R'2 jelentése kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinil-gyök). Hidrogénező katalizátorként előnyösen valamely nemesfém-katalizátort, különösen palládiumot, platinát, vagy ródiumot alkalmazhatunk. Különösen előnyös katalizátor a ródiurn, pl. aktív szénre vagy alumíniumoxidra lecsapott formában. A várható eredménnyel ellentétben azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésekor jó kitermeléssel kapunk (I) képletű vegyületeket. Azt találtuk, hogy a fenti katalitikus hidrogénezéskor nagyobb arányban az (I) képletű vegyület keletkezik. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú aikanolok, mint metanol vagy etanol; éterek pl. dioxán vagy diglim; szénhidrogének, pl. ciklohexán, hexán vagy hasonlók) végezhetjük el. Előnyösen savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxid vagy hasonló anyagok) vagy ásványi Savakat (pl. hidrogénhalogenidek, mint sósav vagy hasonló anyagok) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőfokon, pl. kb.—5 C° 5 és kb. 100 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen kb. 0 C° és kb. 35 CCT közötti hőfokon dolgozhatunk. A (II) képletű vegyületekben levő C—20 vagy 10 C—17 keto-osoportokat hidrogénezés előtt a megfelelő karbinollá való átalakítással vagy ketalizálással meg kell védeni. Így pl. a 17-acetiloldalláncot a 17-(a-hidroxi-etil)-oldallánccá történő átalakítással lehet megvédeni. A 17-acetil-15 oldallánc visszaalakítását a szokásos oxidációs módszerekkel, pl. szerves oldószerben (mint jégecetben) történő krómtrioxidos oxidáció útján valósíthatjuk meg. Hasonlóképpen a 17-oxo-csoporot tartalmazó vegyületeket a megfelelő kar-20 binollá (hidroxi-csoportot tartalmazó vegyület) történő redukcióval védhetjük meg. így a 17-oxo-csoportot 17/S-OH, 17a-H-csoporttá redukálhatjuk, melynek oxidációja után a 17-oxocsoportot ismét kialakíthatjuk. 25 A 17-oxo- vagy 20-oxo-csoportot ketalizálással isi megvédhetjük. E vegyületeket pl. kis szénatomszámú alkándiolokkal reagáltatva 17-kis szénatomszámú alkiléndioxi- vagy 20-kis szénatomszámú alkiléndioxi-vegyületeket, azaz 17-ketálokat vagy 20-ketálokat kapunk. E védőcsoportokat önmagában ismert módon, pl. enyhe savas hidrolízissel távolíthatjuk el. A kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű dezA-zP-szteroidokat természetes szteroidokból többfajta módszerrel állíthatjuk elő. Így a dezA-androszt-9-én-5-ionokat vagy dezA-17/?-pregn-9-én-5-onokat a 3-oxo-androszt-4-énvagy 3-oxo-l7(/8-pregn-4-én~sor szteroidjaiból állíthatjuk elő olyan reakciósorozattal, melynek első lépése szerint a természetes szteroid A-gyűrűjét oxidatív úton pl. ozonolízissel felfelnyitjuk. Az ily módon kapott 5-0X0-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav vagy 5-oxo-3,5-szeko-A-norpregnán-3-karbonsav pirolízise (pl. 45 alkálifémsóik proton-akceptor jelenlétében történő hevítése) útján 9a, 10/3-(és 10a)-dezA-androsztán-(vagy pregnán)-5-onokat kapunk, melyeket két lépésben (halogénezés és hidrogénhalogénidelvonás) alakíthatunk a kívánt (II) 5" képletű kiindulási anyagokká. Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag értékes 9.ß, lOitt-szteroidok előállításánál felhasználható közbenső termékek. Az (I) képletű vegyületeket pl. kis szénatomszámú alkil- vagy al-55 kinil-vinil-ketonokkal (pl. metil-vinil-ketonnal) történő kondenzációval alakíthatjuk a 9ß, 10aszteroidokká. Eljárásunk további részleteit a példákban is-60 mertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. .A felhasznált Florisil-adszorbens a Floridin Company, P. O. Box 989, Tallahassee, Florida cég (cf. p. 65 1590, Merck index, 7. kiadás, 1960) által forga-2
