156865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szekunder aminok előállítására

3 156865 4 esetben alkalmazzuk, ha R3 jelentése ciklopropilmetil-gyök. A redukciót előnyösen nemvizes oldószerben (pl. valamely alkohol, mint metanol, etanol; valamely éter, mint dioxán, dietiléter; vagy dimetilformamid) hajtjuk végre! A redukciót célszerűen kb. 0 C° és 50 C° közötti hőmérséklet-tartományban végezzük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módjánál kiindulási anyagként felhasznált (III) képletű vegyületeket (IX) általános képletű nitrosztirol-vegyületekből (mely képletben R4 jelentése a fent megadott) kiindulva lítiumalumíniumhidrides redukcióval -állíthatjuk elő. Azon (III) képletű vegyületek, melyekben Rj és R2 együttesen oxo-csoportot képvisel, előállításával kapcsolatban a kiviteli példákra utalunk. Előnyösen járunk el oly módon, hogy 2 mól (III) képletű amint 1 mól (IV) képletű halogenid kis feleslegével reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében végezzük el. Oldószerként pl. halogéntartalmú szénhidrogének, mint kloroform, metilénklorid, vagy dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy éterek, mint dietiléter vagy dioxán alkalmazhatók. Az amin-kompanens feleslege helyett más bázist vagy valamely savmegkötőszert (pl. káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, stb.) is beadagolhatunk. A (III) és (IV) képletű vegyületek reakcióját célszerűen kb. 0—50 C°-os hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Az (V) képletű halogenideket a megfelelő alkoholokból önmagában ismert módon tionilkloridos kezeléssel állíthatjuk elő. A (VI) képletű aminők és az (V) képletű halogenidek reakcióját a (III) képletű aminők és (IV) képletű halogenidek reagáltatásánál megadott körülmények között végezzük el. A kiindulási anyagként felhasznált (VII) képletű amidokat a (III) képletű primer aminokból ciklopropánkarbonsavval vagy e sav valamely funkcionális származékával történő acilezéssel állítjuk elő. A képződő (VII) képletű amidok redukcióját célszerűen komplex fémhidridek (különösen lítiumalumíniumhidrid) felhasználásával, előnyösen 0—50 C° hőmérsékleten és oldószerben (pl. valamely éterben, mint dietiléter^ ben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) hajtjuk végre. Azok az (I) képletű kapott vegyületek, melyekben Rí és R2 együtt oxo-csoportot képvisel, önmagukban ismert módszerekkel redukálhatok. A redukciót pl. komplex fémhidridek, mint például komplex bórhidridek, pl. nátriumbórhidrid vagy káliumbórhidrid (elhasználásával kégezhetjük el. A redukciót célszerűen nemvizes oldószerben (pl. valamely alkohol, mint metanol vagy etanol; valamely éter, pl. dioxán vagy dietiléter; dimetilformamid, stb.), célszerűen kb, 0—50 C°-os hőmérséklet-jtartományban hajtjuk végre. A kapott (I) képletű vegyületek savakkal történő reagáltatással, szokásos módon savakkal képezett addíciós sókká alakíthatók át. A sókép^ zéshez pl. sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, borkősav, citromsav, almasav, szalicilsav, stb. alkalmazható. A kapott (I) képletű vegyületeket önmagában ismert módon az optikai antipódokra szétválaszthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy-a szekunder aminokat optikailag aktív savakkal (pl. D- vagy L-borkősav vagy dibenzoil-D-vagy -L-borkősav) képezett sóikká alakítjuk és a szétválasztást a képződő sók eltérő oldhatósága alapján és adott frakcionált kristályosítás segítségével végezzük el. Az (I) képletű vegyületek ébrenlévő kutyákon végzett kísérletek alapján hosszantartó, egyenletes vérnyomásnövelő hatást mutatnak, anélkül, hogy a lényeges zavaró mellékhatások (Tachycardia, palpitációk, túlingerlékenység és alvási zavarok) fellépnének. Az (I) képletű vegyületek, különösen az N-allil-m-metoxi-a-metilfenetilamin vagy optikai antipódjai, az N-propargil-m-metoxi-a-metilfenetilamin vagy a 2--(allil-amino)-3'-metoxi-propiofenon ennek megfelelően hipertenzív szerként alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyületek és savakkal képezett addíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát talkum, növényi olajok, gumi-arabicum, polialkilénglikolok, vazelin, stb. alkalmazható. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) formában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, vagy pufferek) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 610 g N-[l-(m-metoxibenzil)-etilidén]-allilamint 3 liter etanolban oldunk és keverés közben részletekben összesen 114 g nátriumbórhidriddel elegyítünk oly módon, hogy a hőmérséklet 40 C° fölé ne emelkedjék (kb. 2 óra). A reakcióelegyet az adagolás befejezése után egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízsugár szivattyú-vákuumban kb. 1 literre bepároljuk és a maradékot 5 liter vízzel elegyítjük. Az elegyet 1 liter éterrel háromszor extraháljuk és az egyesített éteres oldatokat 2x250 ml vízzel mossuk. A kapott bázist 5x250 ml 3 n sósavval történő kirázással extraháljuk. A savas oldatot jég hozzáadása közben tömény nátronlúggal fenolftaleinre meglúgosítjuk. A kiváló olajat elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml éterrel kirázzuk. A kiváló olajat és az éteres oldatokat egyesítjük. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyú-vákuum-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2