156855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására
17 156855 18 stabilizálószerekkel és/vagy pufferanyagokkal együtt, vizes oldat formájában. A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek tipikus felhasználási formáinak előállítását, anélkül, hogy valamenynyi felhasználási forma ismertetésre kerülne. 20. példa: Előírt 0,5% (súly/térfogat) I. általános képletű hatóanyagot tartalmazó szirup előállítására. Hatóanyag 0,5 g Szacharin 0,6 g Cukor 3,0 g Glicerin 5,0 g Desztillált víz 10,0 g Illatanyag 0,1 g 96%-os etanol ad 100,0 ml A cukrot és a szacharint forró desztillált vízben oldjuk. A lehűlés során az oldatot vízzel a szükséges súly eléréséig elegyítjük és hozzáadjuk a glicerint. A vizes oldatot ezután hozzáadjuk a hatóanyag és az illatanyag kb. 65 ml .etanollal készített oldatához és ezután etanollal 100 ml térfogatra kiegészítjük. 21. példa: 250 g hatóanyagot összekeverünk 175,8 g laktózzal és 169,7 g burgonyakeményítővel. A kapott keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át' granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,5 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot, majd a keverékből 10 000 db. egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. A tablettákat kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk, hogy az adagolási előírásokhoz pontosabban alkalmazkodjunk. 22. példa: 250 g hatóanyagból, 175,9 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk. Szárítás után a granulátumot 56,6 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,5 g magnéziumsztearáttal keverjük és ebből 10 000 db. drazsémagot préselünk. A drazsémagokat először 6 g sellak alkoholos oldatával, majd 502,28 g kristályos' szacharózból, Í0 g gumi árabikumból, 0,22 g szinezékanyagból és 1,50 g titándioxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és ezután megszárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok 25 mg hatóanyagot, így pl. 2-(p-etoxibenzoil)-3-(2-morfolinoetoxi)-5-metil-indolt tartalmaznak. 23. példa: 1,0 g 2-j(benzoil-3-í(2-pirrolidinoetoxi)-indolt és 0,10 g aszkorbinsavat desztillált vízben ol-5 dunk és az oldatot 100 ml-re hígítjuk. A kapott oldatot például egyenként 1 ml űrtartalmú ampullák töltésére használjuk, amely 10 mg hatóanyagtartalomnak felel meg. A megtöltött ampullákat a szokásos módon melegen sterilizáljuk. xo Az új hatóanyagok kémiai előállítási eljárásának további szemléltetésére szolgál az alábbi példa: 15 24. példa.: -295 mg 2-benzoil-3-metoxi-5,6-metilén-dioxi-indolt (op. 217—219°) hozzáadunk 50 mg nátrium 2,0 ml 2-pirrolidino-etanollal készített ol-2Q datához. A reakcióelegy tcvábbi feldolgozása a 11. példában leírthoz hasonló módon történik; termékként kristályos alakban kapjuk a 2-benzöilHS-jfS-il^pirrolidihilJ-etoxil^S.ß-metiliendioxi-indol-hidrokloridöt, amely 270—275°-on „. on olvad. A kiindulőanyag előállítása oly módon történik, hogy 1,41 g 2-benzoil-3-hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolt 0,280 g nátrium-metiláttal és 0,53 ml dimetilszulfáttal 50 ml absz. metanolban 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, majd 300—300 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített . éteres oldatot vízmentes nátriumszuUfáton szárítjuk és bepárol-35 juk. A bepárlási maradékot éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-benzoil-3-nietoxi-5,6-metiléndioxi-indol 217—219°-on olvad. . 40 A fent leírthoz hasonló módon állítható elő 2J[p-etoxiben2oil]-3-MdroXÍj5y6-metüéndioxiindol (op. 205—210°) 2-pirrolidino-etanollal való reagáltatása útján a 2-(p-etoxibenzoil)-3--[2-(!l-pirrolidinjil)-etil]-5,6-; metiléndioxi-indol-45 -fh'idroklorid^monohidrát is, amely 148—152°-on olvad. Ez utóbbi vegyület esetében a kiindulóanyagot a megfelelő metiléter fentebb leírt előállttá-' 50 si eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 2-(p-etoxibenzoil)-3-hidroxi-5,6-metiléndioxi-indolból, dimetilszulfáttal és bázissal való reagáltatás útján. A kapott kiindulőanyag olvadáspontja 205—210°. 55 '•*'.' Ugyancsak a fent leírthoz hasonló módon állítható elő 2-(p-etoxi-behzoil)-3-metoxi-5,6--metiléndioxi-indol (op. 205—210°) 2-(dietilamino)-etanollal és nátriummal való reagáitatá-60 sa útján a 2-(p-etoxi-benzoil)-3-[2-(dietílamino)-etoxi] -5,6-metiléndioxi-indol-hidroklorid is, amely 184—187°-on olvad. A fenti példában leírt eljárással állíthatók elő 65 továbbá a megfelelő kiindulóanyagokból az 9
