156855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok előállítására

15 156855 16 oldjuk. Az így kapott oldatot keverés közben 1 liter 0,3 n nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, amikoris nyomban világossárga csapadék válik ki. Ezt leszűrjük, vízzel és kevés hideg metanollal mossuk, 250 ml forró etanolban oldjuk, végül 3 ml tömény sósavval elegyítjük. 0°-ra történő lehűtés után az anyagot leszűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk. 78%-os kitermeléssel kapjuk a 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5-hidi oxi-indol-hidrokloridot, amely 255°-on bomlás közben olvad. 16. példa: 200 mg (0,5 mmol) 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidi-nilJ-atoxij-S-metoxi-indolTbidrakloridot 20°-on 48 órán keresztül 3 ml 48%-os hidrogénbromidban állni hagyunk. A 15. példa szerint feldolgozzuk az anyagot, így 35%-ots kitermeléssel kapjuk a 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidiiml)-etoxi]-5-hidroxi-indol-hidrokloridot, o. p. 255°. 17. példa: 381 mg (1 mmol) 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5-hidroxi-indol-hidrokloridot 5 ml .piridinben szuszpendálunk és 204 mg (2 mmol) ecetsavanhidriddel 2 ml piridinben oldva elegyítjük. A reakcióelegyet 20 óra múlva 20°-on 50 ml jeges vízre öntjük, 5 ml In nátriumhidroxid-oldattal és 50 ml etilacetáttal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor egyenként 50 ml vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, izopropanolos sósav-oldatot adunk hozzá, hűtjük és leszűrjük. 60%-os kitermeléssel 2-'benzol-3-[2^(l-pirroHdiml)-etoxi]-5--acetoxi-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 208°. 18. példa: 350 mg (1 mmol) 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5-hidroxi-indolt feloldunk 50 ml forró etilénglikol-d'imetiléterben. Lehűlés után éteres diazometán-oldattal elegyítjük, 2 órán keresztül 20°-on állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml izopropanollban felvesszük, 2 ml izopropanolos sósavval elegyítjük, szűrjük és a csapadékot hideg izopropanollal és éterrel mossuk. 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi] -5-metoxi-indol-hidrokloridot kapunk 80% kitermeléssel, op. 244°. 19. példa: 430 mg 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-5--acetoxi-indol-hidrokloridot 100 ml 1 n sósavban 2 órán keresztül visszafölyatás közbén forralunk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot kétezer metanolból átkristályosítjuk. Termékül 80%-os kitermeléssel 2-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi] -5-hidroxi-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 255° bomlás közben. 5 A perorális alkalmazásra adagolási egységek formájában készített gyógyszerkészítményeket, amelyek hatóanyagként valamely I. általános képletű vegyületet, vagy gyógyszerészetileg alio kalmazható sóját tartalmazzák, úgy állítjuk elő, • hogy a hatóanyagot például szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal és mannittal vagy keményítőféleségekkel, így pl. burgonyakeményítővel, kukoricake-15 ményítővel vagy amilopektinnel keverjük. Ugyancsak megfelel a laminária-por vagy a citni'spulp-ipor. A tabletták vagy a drazsémagok előállítása célj ából cellulóz-származékokat vagy zselatint és simítószereket így pl. magnézium-20 vagy kalciumsztearátot, vagy viaszszerű konzisztenciájú polietilénglikolokat (Carbowax-ok) is hozzáadhatunk. A drazsémagokat például tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely tartalmazhat gumi arabikumot, talkumot és/vagy ti-25 tándíoxidot, de bevonhatjuk ezeket valamilyen könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószer. elegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz szinezékanyagokat is adhatunk, például a különböző hatóanyagtartalom megkülönböztetési) se céljából. A lágy zselatinkapszulák (gyöngy formájú zárt kapszulák) és másféle zárt kapszulák például zselatin és glicerin elegyéből állnak. Ezek például a hatóanyagot Carbowaxszal keverve tartalmazzák. A kemény zselatin kap-35 szulák a hatóanyagot például szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így például laktózzal, szacharózzal, szorbittal vagy mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilopektinnel; cellu-4Q lózszármazékokkal vagy zselatinnal, továbbá magnéziumsztearáttal vagy sztearinsavval készített granulátum formájában tartalmazzák? Rektális alkalmazásra adagolási egységként kúpokat alkalmazunk. Ezek a hatóanyagnak és valamely semleges zsíralapanyagnak a keverékéből állnak. Ugyancsak rektális alkalmazásra alkalmasak az olyan zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot viaszszerű konzisztenciájú polietilénglikolokkal (Carbowax) keverve tartalmazzák. A perorális alkalmazásra szolgáló szirupok és szuszpenziók például olyan oldatból állnak, amelyek legalább 2, legfeljebb azonban 20 súlyszá-55 zalék hatóanyagot tartalmaznak. Emellett van bennük cukor, etanol, víz, glicerin, valamint propiléngliköl elegy és például • ízesítőanyag, szacharin és/vagy (a szuszpenziókban) karboximetilcellulóz. 60 A parenteráiis alkalmazásra szolgáló injekciós ampullák a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen vízben oldható gyógyszerészetileg felhasználható só formájában 0,5—10% koncent-65 rációban tartalmazzák, adott esetben megfelelő 8