156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
11 156853 12 morfolinlaktamid 40 ml 96%-os etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szénnel és 1,30 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (20% hidrogénkloridot tartalmaz abszolút etanolban) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Körülbelül 5 óra múlva a hidrogénfelvétel meg-szűnik. A reakcióelegyet ezután a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. Etanol-izopropanol elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz (diekvatoriális)-6-(3,4-dihidroxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidroklorid másik diasztereomerje Í42—146°-on bomlás közben- olvad, (lásd 2. példa). Ennek a példának a kiindulási anyagát, a 161—163° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoiriális)-4~benzil-6-'(3,4-dibenziloxJ)fenil)-J2-miorfolinlaktamidot a ' d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6--(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolintejsav-etilészterből (o. p. 106—108°, elkülönítve a 2. példa e) pontja szerint) a 2. példa f) pontjával analóg módon állítjuk elő. 4. példa: 0,350 g d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinpiroszőlősavamid 80 ml 96%-os etanollal készített oldatát 0,60 g 10%-os palládium-szénnel és 0,80 ml etanolos hidrogénklorid oldattal {úgy mint az 1. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Körülbelül 4 óra múlva a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Metanol-etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz (diekvatoriális)-6-(3,4-dihidroxifenil)-2-morfolinpiroszőlősavamid-hidroklorid 158—163°-on bomlás közben olvad. Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 2,50 g d,l-cisz '(diekvaforiáHs)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinlaktamid diasztereomer keveréket (előállítva a d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenü)-2-m!orfolintejsav-etil| észter i(2 példa e) pontja) diasztereomerjeinek elegyéből a 2. példa f) pontja szerint) 150 ml acetonitrilben oldunk, majd 5,0 g aktivált mangándioxiddal (előállítva Atteniburrow et. al. előírása szerint, Soc. 1952,1094) elegyítjük, majd keverés és visszafolyatás közben 18 órán keresztül forraljuk. Ezután a meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon, pl. Hyflo-n keresztül leszivatjuk és a szűrési maradékot több ízben meleg acetonitrillel mossuk. Az acetonitriles oldatokat egyesítjük, majd vákuumban 50°-on szárazra pároljuk és a visszamaradó szilárd elegyet 100-szoros mennyiségű szilikagélen végzett kromatográfiával elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-etanol elegyet (5:5:0,3) használva. Forró benzolból és ezt követően metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxi-fenil)-2-morfolinpiroszőlősayamid 152—153°-on olvad bomlás közben. 5. példa: 0,80 g 123—124° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoriális)-N-metil-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxi-5 fenil)-2-morfolinalaninamid 50 ml 96%-os etanollal készített oldatát 1,30 g 10%-os palládiumszénnel és 2,0 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (úgy mint a 3. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. A hidrogénfelvétel meg-10 lassulása után további 0,50 g 10%-os palládiumszenet és 1,0 ml etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Körülbelül 6V2 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon fel-15 dolgozzuk. Metanol-etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után az egyik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-N-metil-6-(3,4-dihidroxifenil)-2-morfolinalanin-amid-hidrát-hidroklorid 193—198°-on bomlás közben olvad. (Lásd 20 6. példa). Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 25 a) A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4--dibenziloxifenil)-2-morfolin-acetaldehid-ciánhidrin diasztereomerjeinek olajos keverékét (10,73 g) (előállítva a 2. példa d) pontja szerint) 25 ml 96%-os etanolban oldjuk, majd 250 ml ú etanolos ammóniával (15% ammónia etanolban) elegyítjük és a tiszta oldatot zárt lombikban 4 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban 50°-on elpárologtatva a két diasztereomer d,l-cisz(diek-35 vatoriális)-a-amino-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolin-propionitril olajos keveréke marad vissza. b) A diasztereomer nitrilek fenti keverékét (10,0 g) 50 ml kloroformban oldjuk, 16,0 ml kloroformos-etanolos hidi ogénklorid oldattal (úgy mint a 2. példa e) pontjában) elegyítjük és a tiszta oldatot zárt lombikban 6 napon át 0°-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 2. példa e) pontja szerint feldolgozzuk. Az oldó-45 szer elpárologtatása után a visszamaradó olajat 50-szeres és 100-szoros mennyiségű szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-etanol (20:1) elegyet alkalmazva. Mindkét diasztereomer d,l-cisz(diekva-50 toriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2--morfolinalanin-etilészter olajos anyag. c) Az egyik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-mor-55 folinalanin-etilészterből 2,0 g-ot feloldunk 20 ml etanolos metilamin-oldatban (úgy mint az 1. példa e) pontjában) és a tiszta oldatot zárt lombikban 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban 50°-on 60 szárazra pároljuk és a visszamaradt amidot 35-szörös mennyiségű szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, benzoletanol (9:1) elegyet használva. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után az egyik diasztereo-65 mer d,l-cisz(diekvatoriális)-N-metil-4-benzil-6-6
