156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

13 156853 14 (3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinalanin-amid 123—124°-on olvad (lásd 6. példa). 6. példa: -0,65 g 118—123° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoriális)-N-metil-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinalanin-amicí 40 ml 96%-os etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládiumszénnel és 2,0 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (úgy mini a 3. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Mintegy 27 óra múlva a hidrogénfelvétel megszűnik. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Metanol-etanol elegyből történő átkristályosítás után a másik d,l-cisz(diekvatoriális)-N-metil-6--(3,4-dihidroxi!fenil)-2-miarfolinalanin-amid- • -hidrát-hidroklorid diasztereomer 194—200°-on bomlás közben olvad (Lásd 5. példa). Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-di~ benziloxifenil)-2-morfolinalanin-etilészter másik diasztereomerjéből 1,44 g-ot (elkülönítve az 5. példa b) pontja szerint) feloldunk 15 ml 96%-os etanolban, majd 25 ml etanolos metilamin-oldattal (úgy mint az 1. példa e) pontjában elegyítjük és a tiszta oldatot zárt lombikban 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután az 5. példa c) pontja szerint feldolgozzuk és az amidot 50-szeres mennyiségű szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, oldószerként benzol^etanol (9:1) elegyet használva. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után a másik diasztereomer d,lcisz(diekvatoriális)-N-metil-4-benzil-6-(3,4--dibenziloxifenil)-2-morfolinalanin-amid 118—123°-on olvad. (Lásd 5. példa c pont). 7. példa: 0,680 g 198—200° olvadáspontú d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolin-laktamid 40 ml 96%-os etanollal készített oldatát 0,350 g ilO%-os palládium-szénnel és 1,0 ml etanolos hidrogénklorid oldattal (úgy mint a 3. példában) szobahőmérsékleten hidrogénnel rázatjuk. Az elméleti hidrogénmennyiség kb. 35%-ának felvétele után további 0,350 g 10%-os palládium-szenet adunk a reakcióelegyhez. Körülbelül 5 óra múlva a hidrogén felvétel megszűnik. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után az egyik diasztereomer d,l-cisz(diekvatoriális)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolin-laktamid-hidroklorid 251—253°-on bomlás közben olvad. (lásd. 8. példa.) Ennek a példának a kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 168,0 g a-amindmetil-3,4-metiléndioxi-benzilalkohol 1400 ml benzollal készített oldatát 110 ml frissen desztillált benzaldehiddel elegyítjük és vízelválasztó feltétet alkalmazva visszafolyatás közben forraljuk. Körülbelül 5 óra múlva elválik az elméleti vízmennyiség, ezután az oldatot kb. 500 ml térfogatra betöményítjük és lehűtjük, amikor is a kristályos termék kiválik. Forró benzolból történő átkristályosítás után a 3,4-metiléndioxi-a-(benzilidénaminometil)-benzilalkohol 121—123°-on olvad. b) 65,0 g 3,4-metiléndioxi-a-(benzilidénaminometil)-benzilalkoholt felszuszpendálunk 500 ml izopropanolban, keverés közben szobahőmérsékleten 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 55,0 g nátriumbórhidridet 450 ml jéghideg metanollal készített oldat formájában és ezt követqen a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben feldolgozzuk. Meleg benzolból történő átkristályosítás után a 3,4-metiléndioxi-ct-(benzilaminometil)-benzilalkohol 126—128°-on olvad. c) 40,0 g 3,4-metiléndioxi-a-(benzilaminometil)-benzilalkohoholt és 32,0 g l,l-dietoxi-3,4--epoxi-butánt 200 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 18 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. Az etanolt vákuumban 60°-on elpárologtatva olajos 4-[N-benzil-N-(3,4--metiléndioxi-béta-hidroxi-f enetil)-amino] --3-hidroxi-butiraldehid-dietilacetál marad vissza. d) A fenti acetált (70,0 g) 100 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 35,0 g p-toluolszulfonsavhidrát 150 ml abszolút etanollal készített oldatával elegyítjük és nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példa d) pontja szerint feldolgozzuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt olajat (50,0 g) 20-szoros mennyiségű szilikagélen végzett kromatográfiával elválasztjuk, benzol-kloroform-etilacetát (6:6:2,5) elegyet használva. A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolin-acetaldehid-dietilacetál 225—235° fürdőhőmérsékletnél 0,01 Torr nyomáson bomlás közben forr. e) 23,0 g d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinacetaldehid-diacetált feloldunk 150 ml n-butanolban. Ezután erős keverés és jégfürdőben történő hűtés közben 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 8,0 ml tömény kénsavat 150 ml vízben oldva, amikor is két fázis keletkezik. A reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában 5 percig forraljuk visszafolyatás közben és ezt követően a 2. példa c) pontja szerint feldolgozzuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó elegyet (21,0 g) 30-szoros mennyiségű szilikagélen végzett kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-etilacetát (6:6:2,5) elegyet használva. A d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinacetaldehid olajos anyag. f) 12,0 g d,l-cisz(diekvatoriális)-4-benzil-6--(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinacetaldehidet feloldunk 100 ml jégecet, 50 ml etanol és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7