156783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepinek előállítására
156783 8 5. példa: 20 g 2-(0-p-tolualszulfonil-glikoloilamino)-5--metil^benzofenont 200 ml dioxán és 100 ml tömény vizies ammóiniumhidroxidoldat elegyében 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a réafccióelegyet vákuumban bepároljuk szárazra és a maradékot acetonnal kimerítően kifőzzük. A nem oldódó p-toluolszulsfcinsav-ammóniumsót kiszűrjük és a szűredék bepárlása útján nyers termékként 9,6 g 7-:metilJ 5--fenil-1,3-dihidro-2iH-l ,4-benzodiazepin-2-ont (az elméleti mennyiség kb. 81i%-a) kapunk. Acetonból történő átferistályosítás után a termék 206— 208 C°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2-(0-p-tolu€iIiszulfonil-glikoloila!mino)-5-imetil- ' -benzofenon az alábbi módon állítható elő: 87 g p-ttíluolszulfonil-glikolsavat 90 ml tionil kloriddal forralva savkloriddá alakítunk át. A tionilklorid feleslegének1 elpárologtatása után a maradákot 100 ml benzolban oldjuk és az oldatot hozzáadjuk 59 g 2-aimino-5-inetil-benzofenon 300 ml benzollal készítétít oldatához. Az elegyet szobahőfokon 30 percig keverjük, majd ugyanennyi ideig forraljuk. A benzolt ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml alkohol hozzáadása után leszivatással szűrjük. A kapóit* terméket 800 ml alkoholból átkristályosítjulk; ily módon 100 g 2H(0-p-toluolszulfoniI-glikoloilamino)-5-metil l-ib | enzofenont (az elméleti hozaim 85%-a) kapunk, 123—125 C°-oin olvadó gyengén sárgás kristályolk alakjában. 6. példa: 101,6 g p-toluolszulfonil-glikolsavból és 102 ml tianilklaridból az 1. példában leírt módon p-toluolszulfonil^glikölsaVkloridot készítünk, ezt 200 ml benzolban oldjuk és hozzáadjuik 98,4 g 2-metila;mino-5-klór-benzofenoin 400 ml benzollal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A benzolt az^után vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 200 ml etanolt adunk. Kristályosítás céljából az elegyet néhány óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott kristályos terméket leszivatjuk, eitanolial alaposan mossuk és megszárítjuk, 171 g mennyiségben kapjuk a világos szürke színű nyers terméket (az elméleti hozam 93%-a), amely 110—114 C°-on olvad. Ezt a nyers terméket ebben az állapotban használhatjuk fel a fenti eljáráshoz, átikris'tályosítással való tisztítására nincs szükség. 7. példa: ' 10 g 2-(0-p-toluolszulfonil-glikoloilaimin'o)-5--ni'tro4>enzafenonit 200 ml dioxánban, 50 C° hőmérsékletű fürdőben oldunk és az oldatba ugyanezen a hőfokon 16 óra hosszat ammónia-gázt vezetünk be. Az első < 8 órai bevezetés után a réafccióelegyet éjjelen át ammóniával telített állapotban állni hagyjuk, majd a második 8 • órai ammónia-bevezetés után ugyanígy járunk el. Ezután a (réafccióelegyet 150 ml etilacetát és 250 ml víz közötti megosztásinak vejtjük alá, a vizes fázis elkülönítése után ezt újabb 50 ml etilacetájttal kirázzuk, az etilacetátos. fázisokat egyesítjük és 100—100 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves oldószeres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradákhoz 50 ml benzolt adunk és n-nátriumhidroxidoldattal kimerítően extraháljuk. A vizes alkalikus fázist a benzolos fá'zisftól 'elkülönítjüik és híg sósavval 7 pH-értékre állítjuk, A levált nyers 7-riitro-5-ifénil-l ,3-dihíidro-2H-l ,44>enzodiazepin-2-ont leszivatással elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk; ilymódon 3,4 g termékeit (az elméleti hozam 551%-a) kapunk, amely étanqlból vagy izopropanolból átlkristályosítva 226 C° olvadáspontot mutat. A fenti eljárás kiiindulóanyagaként felhasználásra kerülő toluölszulf onil-jszármazék előállítása az alábbi módon történik: 50,6 g p-toluolszulfanil-glikolsavból és 60 ml tionilkloridból a:z 1. példában leírt módon p-tolualszulfonil-glikolsavkloridot állítunk elő és ezt 48,4 g 2-am:ino-5-nitro"benzofenonnial 380 ml benzolban 2 'óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyeit azután lehűlni hagyjuk, a levált terméket leszivatással elkülönítjük és etanollal mossuk. 81 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket (az elméleti hozam 89%-a), 178—181 C°-on olvadó pálcika alakú kristályokként. 8. példa: 12 g l,3-dihidro^5-fenil-2H-l,4-ibenzodiazepin-2^ont — melyet a 3. példában leírt módon állítottunk elő — keverés- közben feloldunk 65 ml tömény kénsavban, 10 C° hőmérsékleten. A 10 15 20 25 30 35 40 45 . 50 55 60 50 g 2-i(0-p-toluo:ls,zul:fonil-gli;koloil-N-metilamino)-5-klórbenzafenont 250 ml aaeitonitrilben oldunk .és az oldatba szobahőfokon, keverés 40 közben ammóniagázt vezetünk 8 óra hosszat. Ennek során növekvő mennyiségben válilk le a p-toluolszulf onsav ammóniumisója. A reaikcióelegyet éjjelien-.át állni hagyjuk, majd 600 ml vizet adunk hozzá ós benzollal többször kiráz- 45 zuik. Az egyesített szerves bázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk oldószert lepároljuk. A maradék némi izopropanol hozzáadására hamarosan kristályosodik, a kristályokat leszivatással elkülönítjük és izapropanollal, majd ben-» 50 zinnel mossuk. Ilymódon 19,3 g l-metil-5-fenil-74dór-l,3-dihidro-2H-l,4-bei nzodiazepin-2-ont (az elméleti hozam 62%-a) kapunk csaknem teljesen fehér, 125—127 C°-on olvadó kristályos termék alakjában. Izopropanolból történő át- 55 kristályosítás után még valamivel fehérebb termékét kapunk. , • A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő p-toluolszulfonil-glikoil-származék előállítása az alábbi módon történik: 60 4
