156783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepinek előállítására
156783 6 62 g p-toluólszulfon!il-glikolsavra 60 ml tionilkloridot öntünk és az elegyet vízfürdőn hevítjük a teljes oldódásig és a gázfejlődés befejeződéséig: A tionilklorid felesleget vákuumban elpárologtatjuk és a sötét színű, nem kristályosodó maradékot 50 ml acetonban oldjuk. Az így készített savklorid-oldátot gyorsan hozzáadjuk 55 g 2-amino-5-klór-ibenzoifen:on 180 ml acetonnal készített oldatához. Az elegy csaknem forrásig felmelegszik. 2 óira hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet, majd 30 pereiig forraljuk (visszafolyató hűtő alatt. 200 ml víz hozzáadásának hatására a lehűléskor leváló kristálytömeg (még tovább szaporodik. A kristályos terméket leszivatjuk és metanollal mossuk. Etanollal vagy még célszerűbben jégecetből történő átkristáfyosítás után 69,1 g mennyiségben (az elméleti hozam 65%-a) kapjuk a kívánt terméket, 150—Í52 C°-on olvadó, gyengén sárgás tűtoristályok alakjaiban. 2. példa: 5 g 2-(0J benzalszulfonll-glikoloilamino)-5-klór-benzofenont 50 ml dioxán és 50 ml tömény vizes ammóniumhidroxidoldat elegyében 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy kb. 10 perc múlva tiszta oldattá válik. Ezt vákuumban bepároljuk szárazra, a maradékot 50 ml acetonnal 30 percig forraljuk, majd a nem oldódó benzolszulfonsav-ammóniumsót '(az elméleti hozam 64%-iának megfelelő mennyiségben, op. 270—280 C°) kiszűrjük forrón. A szűredéket vákuumban 25 ml térfogatra bepároljuk, a lehűlés során leváló kristályos terméket leszivatással elkülönítjük és kevés acetonnal mossuk. Hozam 2,3 g (az elméleti mennyiség 7i3i%-a). A butáméiból átkristályosított termék 2116 C-on olvad. Az íjgy kapoitt 7-klór-5~tfenil-l ,3-dihid!ro-i2H-l ,4-b9nzod'iaziepin-2-on csaknem teljesen fehér. A kündulóanyagként alkalmazásra kerülő 2-(0-benzolszulfonil-glikoloilaimmo!)-5-!klór-bei nzofenont vagy a megfelelő" p-toluoíszulfonil-vegyület előállításához i(vö. 1. példa) hasonló módon állítjuk elő 32,4 g benzolszulfonil-glikolßavbol 55 ml tiamikloriddál való reagáltatás és a közbenső termékként kapott benzolszulfonilglikolsavklartid 23,1 g 2^amino-5-klárbenzafenonnal . ace[tonban vagy benzolban, mint didószerben történő reakcióihozatala útján. El járhatunk azonban oly módon is, hogy a 2-amino-5-klór-benzafeman benzolszulfonil-glifcolsavval való acilezését a karbodiimid-módszeríriel folytatjuk le. Ebből a célból 4,3 g benzolszulfonilnglikolsavat és 4,6 g 2-iaímino-5-klár-benzofenon1t 100 ml metilénSkloridban oldunk és az elegyhez keverés közben, 0—5 C° hőmérsékleten, 30 perc alatt, négy adagban hozzáadunk 4,5 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet. A ireaikcióelegyet Ugyanezen a hőmérsékleten 6 óra hosszat hagyjuk reagálni, majd 'éjjelen ájt szobathőfokon állni hagyjuk. Azután 5 ml jégecetet adunk hozzá, 30 percig keverjük és a most már teljesen levált N,N'-diciklohexilkarbam!idot leszivatással kiszűrjük. A szűredéket vákuumban szárazrabepáröljuk, a imaradékdt kevés alkohollal fel-5 vesszük, leszivatjuk és alkdbollal mosunk. Ilymódom sárgás kristályok alakjában kapjuk a kívánt 2-(0-iben;zolszulf'Oinil-gli! koloila!mino)-5-"-klór-benzofenont, csaknem mennyiségi hozammal; op. 135—137 C°. 10 3. példa: 10 g 2-(0-p-toluolszulfonil-glikoloilamino)-benzoíenont 100 ml dioxánnal és 100 ml tö-20 meny vizes ammóniumhidroxidoldattal 2 óra hosszait forralunk visszaifolyató hűtő alatt. 10 perc alatt tiszta sárga oldatot kapunk, ezt lehűlni hgyjuk, vákuumban bepároljuk szárazra, a maradékhoz 75 ml aoetont adunk és 30 percig 20 forraljuk. A forraláskor sem oldódó p-itoiuolszulfonsav-ammániumsót kiszűrjük és a szűre'déket messzemenően bepároljuk. Mennyiségli hozammal kapjuk a nyers 5-fenil-l,3-dihid:ro~ ~2H-l,44)enzodiazepin-2-ont, Acetonból történő 25 átkiristályosítás u|tán 181 C°-on olvadó fehér kristályokat kapunk. 4. példa: S0 10 g 2-(0-p-toIuolszulfonil-glikol'OÍlamiino)-benzofenont 150 ml n-butanolban gáz alakú ammónia bevezetése közben forráslig bevittünk. Kb. 10 perces forralás után a reakcióelegy tiszta oldatot képez. A forralást és a gázbevezetést 35 össziesen 3 óra hosszait folytatjuk. Lehűlés után a levált p-toluolszulfonsav^ammóniumsót (4,3 g, az elméleti hozam kb. 93%-a, op. 318—336 C°) leszivatással kiszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz; némi aeetomjt 40 adunk és a képződött finom kristályos csapadékot leszivatással szűrjük. Hozam 2,6 g (az elméleti hozam kb. 49%-a), op. 182 C°. A 3. és 4. példa szerinitii eljárás kiindulóanyag'áként felhasználásira kerülő acilezett 2-45 -aminobenzofenom .az alábbi módon alítható elő: 34,5 g p-toluolszulfonil-glikolsavból és 40. mil tionilkloridból visszafcűyató hűtő alatti 1 órai 50 • forralással p-toluolszulfonil-glkolsavkloridot állítunk elő. A tionilMLorid feleslegét vákuumban elpárologt altjuk és a maradékot 40 nil acetonnal felvesszük. A savkloiridoldatot gyorsan, keverés köziben hozzáadunk 19,7 g 2^aminobenzotfenon 55 100 ml acetonnal készített oldatához. Az elgyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, miközben hidrogénkloridgáz illan el az elegyből. Lehűlés után bőségesen hozzáadott vízzel hígítjuk a reakcióelégyet, majd tömény nátrium-60 hidroxidoldattal gyengén meglúgosíltjuk és a levált világosbarna színű kristályokat leszivatással elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, megszárítjuk és etanolból átkristályosítjuk.- Hozam 25 g (az 'elméleti mennyiség 61%-a), 115—117 65 C°-on olvadó fehér pálcika alakú kristályok. 3
