156764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású makrolid készítmények előállítására

156764 8 szerint egyéb anyagokkal, így önmagában jól ismert szilárd hordozókkal és lubrikánsokkal keverhetjük össze. A szilárd hordozóanyagok példái : keményítő, cukor és bentonit. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó megfelelő gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik. 1. példa. OO méretű kemény zselatin kapszulákat (a Robin Pharmacal Corporation cég gyártmánya) kb. 0,83 g laktózzalés kb. 100 mg candicidinnel töltünk meg. A laktózt és a hatóanyagot a betöltés előtt mozsárban igen finom sárga por képződéséig trituráljuk. Nyilvánvalóan a fenti súlyaránynak megfelelően bármilyen mennyiségű laktóz és hatóanyag keverékével bármennyi kapszulát megtölthetünk úgy, hogy minden kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmazzon; és a.hatóanyag mennyisége az említett anyagok súlyarányának változtatásával tetszés szerint változtatható. 2. példa. 125 g kukoricakeményítőt és 2112,5 g laktózt elegyítés előtt 12 órán át 140 F°-on szárítunk. Szárítás után mindkét anyagot 14 mesh lyukbőségű saválló acélszitán átszitálunk. A szitált kukoricakeményítőt és laktózt 30 percig gondosan elegyítjük és ehhez az elegyhez 250 g candicidin és 12,5 g magnéziumsztearát homogenizált elegyét adjuk. Az elegyet keverjük, majd tablettázógépen 5000 db, lényegében kerek tablettát állítunk elő. Valamennyi tabletta súlya 500 mg és 50 mg hatóanyagot tartalmaz. 3. példa. A találmány szerinti célra felhasználható enteroszolvens tablettákat a következőképpen állíthatjuk elő: 16 g porított kukoricakeményítőt (USP-minőségű) 12 órán át 120 F°-on szárítunk és 25 mesh lyukbőségű saválló acélszitán bocsátjuk át. A szitált kukoricakeményítőt ezután 255 g vízmentes laktózzal (közvetlen tablettázási célra megfelelő termék) elegyítjük. A keverékhez 4 g megnéziumsztearátot,. majd 50 g candicidint adunk. Az anyagokat kis golyósmalomban 30 percen át keverjük és egybélyegzős tablettázógépen préseljük. 1000 db tablettát állítunk elő. A tabletták súlya kb. 325 mg, hatóanyagtartalmuk 50 mg. Az átlagos keménység, Monsantoféle keménységmérővel mérve, 6. A tablettákat 29 fordulat/perc fordulatszámú forgó bevonó üstbe helyezzük és kb. 10 percig kb. 80 F°-os meleg levegő hatásának tesszük ki. Ezután 30 ml gyógyászati bevonóelegyet adunk hozzá. Az elegy finomított viaszból és gyantamentes pehely sellakból áll, a közeg vízmentes alkohol. A tablettákat talkummal kezeljük (USP-minőség), hogy azokat megvédjük.az egymáshoz, ill, az üst falához való ragadástól, és 10 15 20 25 S0 35 40 45 56 55 60 65 ezt az eljárást minden bevonat felvitele után megismételjük. Ezután ugyanilyen módon három további réteget viszünk fel, minden réteg 30 ml gyógyászati bevonóanyagból áll, és á következő réteg felvitele előtt kb. egy-egy órás szárítási időt iktatunk be. Miután a tablettára hegy réteget felvittünk, éjszakán át szobahőmérsékleten száradni hagyjuk, majd hasonló módon további 4 réteget viszünk fel azzal a különbséggel, hogy minden réteget a következő réteg felvitele előtt 3 órán át levegőn szárítunk. Az enteroszolvens tabletta 8 rétegének mindegyike kb. 0,001 inch vastagságú. A bevonat vastagsága nyilvánvalóan az alkoholos közegben oldott gyógyászati bevonóanyag koncentrációjának változtatásával szabályozható. Az enteroszolvens tablettákat az ilyen bevonattal ellátott tablettákra alkalmazott, az UPS XVII-ben leírt in vitro szétesési vizsgálatnak vetettük alá. A tabletták megfelelőnek bizonyultak. A példa szerinti eljárásban ugyan 8 bevonatot alkalmaztunk, de nyilvánvalóan sok tényezőt kell figyelembe vennünk, amelyek a bevonatok számának változtatását lehetővé teszik. Ilyen tényezők : a tabletták, vagy kapszulák mérete és alakja, a bevonat vagy bevonatkombináció fajtája, stb. A korábbi irodalomból ismert egyéb eljárások _és anyagok is felhasználhatók megfelelő enteroszolvens bevonatok előállítására. A bevonóanyag kiválasztását nagymértékben befolyásolják a pH és enzim-körülmények, és annak szükségessége, hogy az enteroszolvens készítmény ne a gyomorban oldódjon ki vagy essen szét, hanem akkor, amikor a béltraktusban a duodenum tartományát eléri. Az enteroszolvens bevonat szétesése vagy kioldódása a béltraktusban általában számos tényezőtől függ, amelyek közül a légfonto'sabbak: 1. savas csoportok jelenléte az enteroszolvens anyagban, amelyek a bevonatot a gyomor alacsony pH-jú környezetében oldhatatlanná, de a béltraktusban uralkodó magasabb (bár általában nem lúgos) pH-jú közegben oldhatóvá teszik; és 2. a bevonat ellenállása az orális és emésztő enzimekkel szemben. A leírásban ezért az „enteroszolvens" kifejezést azokra a polién makrolid anyagokat tartalmazó tablettákra vagy kapszulákra alkalmazzuk, amelyek a makrolid-váz egységét a gyomron történő áthaladás közben megtartják. Az enteroszolvens bevonatokként alkalmazható egyéb, jól ismert anyagok példái a következők : gyanta hordozóra felvitt cellulózacetátftálát; cellulózacetátftalát-tolu balzsam-sellak; cellulózacetátf tálát zsírokkal és viaszokkal; sellakkasztorolaj; ammóniával kezelt sellak; sellaksztearinsav-tölu balzsam; sellak-szilikagélre felvitt sztearinsav-Jtasztorolaj; képlékenyítő anyagot és por(ok)at tartalmazó, vagy anélkül alkalmazott cellulózacetátf tálatok; a glükóz, fruktóz stb. savas ftalátjai; a sztirol, metakrilsav és maleinsav. butil-félészter terner kopolimerjei; al-