156764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású makrolid készítmények előállítására

156764 9 10 kidgyanta-telítetlen zsírsavak-sellak; poliviml savas ftalátjai, stb. A példában említetthez hasonló, enteroszölvens készítmények előállítására szolgáló eljárásokat pl. a 2 196 768, 2 433 244, 2 455 790, 2 540 979, 2 858 252 és 3 080 346 sz. USA-szabadalmi leírásokban és a 760 403 és 820 495 sz. brit szabadalmi leírásokban ismertettek. A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát a prosztata hipertrofia kezelésében nagy, azaz legalább 1 kg súlyú emlősök vizsgálatával határoztuk meg. Így pl. kutyákon kísérleteket végeztünk a polién makrolid vegyületeknek a prosztata méretcsökkenésében mutatott hatásának kiértékelésére. Az egyik kísérlethez 10 kutyát használtunk fel és a candicidin hatását vizsgáltuk. A kísérlet eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze. Minden kutyánál tapintással megállapítottuk a prosztata hipertofia jelenlétét. Kettő kivételével valamennyi kutya legalább 10 éves volt. A kutyákat a candicidin orális beadása előtt egy héten át kutyatenyésztő telepen szállásoltuk el. Az akklimatizálódási idő alatt a kutyák hozzászoktak a táplálás és a kutyatenyésztési telep körülményeihez. Az akklimatizálódási idő alatt a kutyákat gondos megfigyelésnek és vizsgálatnak (pl. elektrokardiografiás vizsgálat) vetettük. alá. Nagy kutya esetében szívbeteg állapotot .határoztunk meg, ami idősebb kutyáknál nem szokatlan jelenség. A szívbetegséget elektrokardiografiás úton, majd a boncolás során határoztuk meg. Ez a szívbeteg állapot nem befolyásolta a kísérleti vizsgálat lefolyását, sőt igen hasznos volt annak megállapítására, hogy a candicidin még ilyen szívbeteg állapot esetén is biztonságosan alkalmazható. Az egyhetes akklimatizálódási idő elteltével minden kutyán általános érzéstelenítés után sebészeti hasfali metszést hajtottunk végre. A prosztatát három dimenzióban mértük, azaz laterális, cranial-caudális és dorsal-ventrális irányban, és állagát tapintással határoztuk meg. Elvégeztük a hólyag, a belek, a vese caudális része és a lép vizuális vizsgálatát, valamint a máj és «a vese tapintását. Három kivételével vala-10 15 20 25 30 35 40 45 mennyi kutyából bélyégző-próbametszést vettünk ki. A prosztata bal feléből vett próbametszést szövettani és mikroszkopikus vizsgálatok céljaira formaiinban konzerváltuk. Három kutya esetében prcbametszést nem végeztünk, és így azt ellenőriztük, hogy a prosztata próbametszés okozta sérülése a prosztata szöveteinek gyulladására és méretére befolyással van-e. Ezen kívül a candicidin-tartalom meghatározására és rutinvizsgálatok elvégzésére vér- és vizeletmintákat vettünk le. A kutyákat a sebészeti hasfali metszésből felépülni hagytuk, majd valamennyi kutyának az 1. táblázatban megadott adagolás szerint orálisan candicidint adtunk be. A gyógyszert kemény zselatin kapszulában adtuk az állat táplálékához. Ahogy az 1. táblázatban jelöltük, a 10 kutya közül négyen második sebészeti hasfali metszést hajtottunk végre. Ezeket a kutyákat ugyanis változó mennyiségű candicidin dózissal kezeltük annak meghatározására, hogy a gyógyszeradag -emelése vagy az adagolás folyamatosságának megszakítása tovább befolyásolja-e a prosztata méretét. A többi hat kutyát a candicidin beadagolás befejeztével megöltük és felboncoltuk. Á négy kutyát, amelyeken második hasfali metszést hajtottunk végre, a táblázatban ismertetett ' candicidin-beadagolási idő után boncoltuk fel. A második hasfali metszés és a boncolás során a prosztatát megmértük, és három kivételével ' valamennyi kutya prosztatájából próbametszést vettünk ki. A táblázatban megjelöltük azokat a kutyákat, amelyeknél próbametszést nem hajtottunk végre. ' • • „ Ezen túlmenően a boncoláskor az általános szervekből •— prosztata, húgyhólyag, vese, mellékvese, máj, lép, here, belek, vakbél, tüdő, pajzsmirigy és szív — további mikroszkopikus vizsgálatok céljaira szövettani mintákat vettünk. A vizsgálatokkal meg kívántuk- állapítani, hogy bekövetkezett-e valamilyen toxikus reakció. A kivett szöveteket formaiinban konzerváltuk és a mikroszkopikus vizsgálatra előkészítettük. A felsorolt szervek szövettani vizsgálata a gyógyszer toxikus voltara vonatkozóan semmiféle nyomot nem mutatott. I. ti iblázat Rroszbata mérete %-os Kutya Eljárás (Kor) év Napi dózis' img Adagolás napjai Kutya testsúly lateralis oaudális l!b mm mm dorsalventrális mm csökkenés . kezdettől 1 Első hasf. metsz. 10—13 53 45 35 40 2-ik hasf. metsz. 100* 30 40 40 35 - 40 11,0 Boncolás 200* 20 41 42 ". 45 31 7 2 Első hasf. metsz. 25 20 20 15 2-ik hasf. metsz. 4 100* . 30 20 17 • 17 10 51,5 Boncolás o** 20 20 17 19 14 24,5 3 Első hasf. metsz. 55 26 - 30 - 25 2-ik hasf. metsz. 13 100* 30 44 26 30 , 22 12,0 Boncolás 400** 14 36 26 25 25 17,0