156735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
156735 met alkalmas oldószerben mint pl. etiléterben vagy tetrahidrofuránban való litiumalumíniumhidrides redukcióval állítjuk elő a kívánt vegyületeket. A vegyes anhidridet „in situ" állítjuk elő RlCOOH kópletű sav (ahol R az (I) 5 képlethez fent definiált jelentésű, különösen, ha R cikloalkil-, alkil-eikloalkil-, elkenil-cikloalkil- és alkenil-csoport) alkalmas tercier aminnal (pl. trietilamin) képezett sójának rövidszénlánoú klórihangyasavas alkilészterrel, leginkább ,0 klórihangyasavas etilészterrel vagy klórhangyasavas izobutilészterrel való reakciójával inert oldószerben pl. kloroformban. A benzomorifán és a vegyes anhidrid közötti reakciót néha alacsony hőmérsékleten kell vég- 15 rebajtani, leginkább —30° és 0 C° között, A fenti összes eljárásokban a kívánt végtermékeket a szakmában ismert módszerekkel izoláljuk az egyes reakciókeverékekből. 20 A találmány szerinti új vegyületek előállításának kiindulási anyagát, az 5,9-dietil-2'-hidroxi^6,7-benzomor[fánt az 5,9-dietil-;2'-hidroxi-2--metil-J6,7Hbenzomorfánból állítják elő, amely ismert vegyület. A kiindulási anyag előállítását 25 leginkább az 5,9-dietil-2*-hidroxi-2-metil-6,7--benzomorfán 2'-helyzetben ecetsavanhidriddel történő acilezésével, az acilezett vegyület magas hőmérsékleten szerves oldószerben, leginkábbkább halogénezett szénhidrogénben pl. klo- -C Q roformban ciánbrorniddal való melegítésével végzik, ezáltal a 2-metil-csoportot ciáno~csoportra cserélik, és azután a ciano- és acetil-csoportokat híg savas oldatban való hidrolízissel távolítják el. A kiindulási anyag előállítását as részletesen mutatja be az 1. példa. A kiindulási anyag racém alakjának haszna- . latán túlmenően enantiomer-alakjamak egyike is alkalmazható, amelyeket az ismert módszerekkel állítunk elő kámiforszulfonsavat, borkő- 40 savat, dibenzoilborkősavat és más hasonló > rezolváló szert használva a balraforgató (—) és jobbraforgató (+) izomerek elkülönítésére. Az 5,| 9-dietil-2'-hidroxÍH6,7-benzomorfán minden optikai izomere mint kiindulási anyag használ- 45 ható a jobbraforgató ' (+) és balraforgató (—) morfánoík előállítására. A racém 5,9~«Metil-2'-hidroxi-2-szu!bsztiituált-6,7-: be | nzo-morf án végtermékek :m:aguk is rezoiválhatók a fent leírtakhoz hasonló eljárással jobbraforgató 50 (+) és balrafoirgató (—) 5,9-<dietil-2'-hidiroxi-2-szubsztituált-6,7-íbenzomorfán izomerekre. Ha pedig a benzomoffán vegyület nitrogénszubsztituense asszimmetriás szénatomot tartalmaz, a mindegyik (jobbraforgató és balrafor- 55 gató) benzomorfánból kapott 2-diasztereomerek is elkülöníthetők. Így például az a-5,9-dietil^2Mhidroxi-2^(2-:metiléniciklopropilmetil)-l 6,7-benzomorfán mint két különböző balraforgató és két különböző jobbraforgató izomer létezhet. 60 A következő példák szemléltetik a jelen találmány szerinti új 5,!9-dietil-^2'-hidroxi-!2-szubsztituál1n6,7-benzomorfánok előállításának fent leírt különféle módszereit. 65 Minden példában az 5,! 9-dietil-2'-hidroxi-6,7--benzomortfán cisz (normál vagy a) alakját használva kiindulási anyagként a megfelelő cisz-végterméket kapjuk. Néhány esetben 1 cisz-5,9-dietil-!2'-hidr oxi-<6,7-!benzomorf án j obbraforgató vagy balraforgató izomerjét használva kiindulási anyagként a megfelelő jobbraforgató (+) vagy balraforgató (—) végterméket kapjuk. A példák a találmányt csupán szemléltetik, de a találmány köre ninics ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: cisz^SjO-dietil^'-hidroxi-fí^-benzomorfájn előállítása 5,9-dietil-J2'-hidroxi-;2-metil-i 6,7-bénzomorfánból. 5 g 5,9-dietil-i2'-lhidroxi-2-metil-6,7-benzomorfánt és 8,7 ml ecetsavanhidridet vízfürdőn 35 percig melegítünk. A tiszta oldatot lehűtjük és 15 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 40%-os NaOH-dal pH = 10—12-ig lúgosítjuk. A lúgos keveréket ezután kloroformmal extraháljuk, a kloroformot , vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A maradékot 37 ml kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot félóra múlva 37 ml kílorofoirrnib&n oldott 6,37 g ciánbromid oldatához keverés közben adjuk. A reakcióké véreket ezután 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az 5,9-dietil-2'-aeetoxi-2-ciaino~6,7-tbenzomorfán maradékhoz 70 ml 6%-os HCl-t adunk és 8 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciólkeveréket lehűtjük, ammóniumhidroxiddal pH-10-ig lúgosítjuk, kloroformmal mossuk, és nátriums'zulfát felett szárítjuk. A keveréket ezután szárazra pároljuk, nyers 5,9-dietil-2'-hidroxi-S,7-benzomarfánt kapunk. Etanolból átkriistáryosítva az 5,9-.dietil-2'-hidroxi-8,7-benzomorfáh olvadáspontja 265—2:88 C°. Elemzési adatok a C16 H 23 NO képlet alapján számított értékek: C 78,3,2%, H 9,4-5%:, N 5,71% talált értékek: C 78,01%, H 9,2.8%, iN 5,42%. 2. példa: 5,i 9-d;ietil-2'-ihidroxi-2-allil-6,7-benziomorfán 0,98 g 5,9-dietil-2'-hidroxÍH6,7-benzomorfánt adunk 0,6 g allilbromid és 0,5 g nátriumkarbonát 17,5 ml etanolban oldott keverékéhez. A reákciókeveréket 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 35 ml étert adunk, és a keveréket szűrjük. Az éteres szűrletet szárazra párolva kapjuk a nyers 5,9-dietil-2'-hidroxi-2-allil-, 6,7-benzQm'orfánt, amelyet benzolból kristályosítunk át. Az átkristályosított anyag olvadáspontja 159—160 C°.
