156687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett adrenokortikotrop hatású peptidek előállítására
156687 hálós polif oszf át); „Produkt 417" (nagy kondenzációs fokú kálium- és nátriumpolifoszfát keveréke). Adrenokortikotrop hatású peptidekként számi- 5 tásba jöhetnek pl. természetes kortikotropinok, így a /?-kortikotropin (és az ezeknek megfelelő aminosav-szekvenciával "rendelkező^ szintetikus peptidek), valamint rövidebb és/vagy az egyes aminosavak tekintetében eltérő szék- 10 venciájú szintetikus peptidek. Ismeretes, hogy a természetes ACTH karboxil-végcsoportjától kiindulva az aminosavak a kb. 16. N-terminális aminosavig lehasíthatok anélkül, hogy az ACTH-akti vitás teljesen megszűnne. Például az 15 N-terminális szekvencia legalább 18 aminosavval rendelkezik. Az utolsó aminosavnak (C^terminális) nem szükséges szabad karboxilsavként jelen lennie, hanem ez amidálva vagy észterezve lehet. Továbbá egyes aminosavakat má- 20 sok helyettesíthetnek. így pl. a szerin1 és/vagy szerin3 glicinnel vagy alaninnal, a tirozin 2 fenilalaninnal, a metionin4 norvalinnal, leucinnal, norleucinnal vagy iá-aminosavval, a glutaminsav5 glutaminnal, az arginin 17 ' 18 pedig ornitin- 25 nal vagy lizinnel lehet helyettesítve. A 25. helyen levő aminosavvalinnal, az első aminsav a szerin* prolinnal, treoninnal vagy más aminosavval lehet helyettesítve, vagy hiányozhat is, vagy előtte még más aminosavak is kapcsolód- 30 hatnak. Egyes aminosavak, mindenekelőtt az első aminosav a természetes L-alak helyett D-alakban is előfordulhat, így például az első aminosav D-alanin, D-treonin, D-prolin is lehet. Az első N-terminális aminosav elsősorban 35 a D-szerin, A találmány szerinti eljárásnál ACTH-hatású peptidként a természetes /?-kortikotropin mellett mindenekelőtt azok a peptidek jönnek tekintetbe, amelyek a /?-kortikotropin amino-végcsoportjától számítva 18—28, előnyö- 40 sen 18—25 aminosavból álló láncot képeznek és adott esetben megváltozott aminosav-összetételt vagy konfigurációt, kiváltképpen az első aminosavnál D-konfigurációt mutatnak, továbbá e peptidek amidjai, kiváltképpen a C-terminá- 45 lis helyettesítetlen amid. A peptideket polifoszfáttal vizes oldatban, szoba-hőmérsékleten visszük reakcióba. A szabad peptid helyett ennek savaddíciós sóit is használhatjuk. A szuszpenzió pH-értéke 5—7,8, előnyösen 6—7 legyen. A szuszpenzió adaléko' kat, például a készítményt konzerváló vagy stabilizáló szereket is tartalmazhat. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját 55 az alábbi példák szemléltetik. 1. példa. 0,5 ml desztillált vízben oldott 1,0 mg/31-2 ' 1 - 60 -kortikotropin-hexaacetátot és 9,0 mg nátriumkloridot ugyancsak 0,5 ml desztillált vízben oldott 2 mg nátriumpolifoszfáttal („Calgon N") elegyítünk. - Az így kapott szuszpenzió összetétele a következő: 65 /^^-kortikotropin-hexaacetát 1,0 mg nátriumpolifoszfát („Calgon N") ~ 2,0 mg nátriumklorid _ 9,0 mg desztillált víz 1,0 ml-re A szuszpenzió pH-értéke 6,9. Intramuszkuláris alkalmazásra megfelel. 2. példa: Az 1. példában leírt módon a következő öszszetételű szuszpenziót állítjuk elő: /51_24 -kortikotropín-hexaacetát 1,0 mg nátriumpolifoszfát („Calgon 322") 2,0 mg nátriumklorid 9,0 mg desztillált víz 1,0 ml-re A szuszpenzió pH-értéke: 5,9. 3. példa. Az 1. példában leírtak szerint az alábbi össszetételű szuszpenziót készítjük: /31 ~ 24 -kortikotropin-hexaacetát 1,0 mg „Polyron B 12" 1,0 mg nátriumklorid 9,0 mg desztillált víz 1,0 ml-re A szuszpenzió pH-értéke 5,9. 4. példa. Az 1. példában leírt módon az alábbi összetételű szuszpenziót állítjuk elő: 1,0 mg 1,0 mg 9,0 mg 1,0 ml-re ß1 24 -kortikotropin-hexaacetát „Calgon 188" nátriumklorid desztillált víz A szuszpenzió pH-értéke 5,9. 1 5. példa. Az 1. példában leírtak szerint a következő összetételű szuszpenziót készítjük: 50 D-Ser'-Lys^'^/^S-kortikotropin-Lis18 -amid 0,1 mg „Calgon N" 2,0 mg NaCl 2,0 mg Benzilalkohol 10,0 mg desztillált víz 1,0 ml-re A szuszpenzió pH értéke 7,2. 6. példa. Az 1. példában leírtak szerint az alábbi szuszpenziót készítjük: D-Ser1 -; 5 1_23 -kortikotropin-Tyr 23 -amid 0,5 mg „Calgon 322" 1,0 mg 2
