156626. lajstromszámú szabadalom • Antimikróbás hatású készítmények

156626 7 • . 8 mangán, kobalt, nikkel, arzén, antimon, bizmut, vanadium és más fémsók lehetnek. A következő példák a találmány szerinti hatóanyagok és készítmények előállítását ismertetik: .• 1. példa N-(-fenil-i2-nitropropil)-piperazin Ebben a példában egy új szintézis módszert vázolunk, amelyben az aldehidet és nitroparafint piperazin jelenlétében kondenzáljuk. A piperazin jelen esetben katalizátor és reakciókomponens szerepet is betölt. A felhasznált amin hatékony kondenzációs katalizátor, egyben a képződött olefinnel adduktot is képez. A kivánt terméket magas hozammal és megfelelő tisztaságban egyetlen műveletben nyerhetjük. Az alábbi módszert alkalmaztuk: 13 g (0,2 mól) nitroetánt és 21,2 g (0,2 mól) benzaldehidet 50 ml metanolban feloldunk. Az átlátszó oldathoz 13,8 g (0,16 mól) vízmentes piperazint adunk. Két perc leforgása alatt külső hevítés nélkül a hőmérséklet 51 C°-ra emelkedik és átlátszó sárga oldat képződik. Egy órán belül az elegy nehezen kezelhetővé válik, mivel nagy mennyiségű termék kiválik. Az elegyet 3 óra hosszat 55 C°-ón melegítjük, majd 35 C°-ra lehűtjük. 75 ml metanollal hígítjuk és szűrjük. A terméket metanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A termék súlya 36,5 g, ez a bevitt piperazinra számítva 90% feletti elméleti hozamnak felel meg. A szürletből 5%-osnál kisebb hozammal a 2-1 arányú addukt elkülöníthető. ' Ipari méretben történő gyártás esetén a piperazin metanolos oldatát fokozatosan adagoljuk a többi reakció-komponenshez abból a célból, hogy az exoterm reakció lefutását szabályozzuk. Azt tapasztaltuk, hogy a reakciókomponensek koncentrációja a képződött addukt relatív menynyiségét befolyásolja. Például a fentiekhez hasonló reakciót végzünk azonos mennyiségű reakciókomponensekkel, azonban az oldószer menynyiségét 50 ml-ből 500 ml-re növeljük. Ekkor csak 2:1 arányú adduktot nyerünk. Nyilvánvaló tehát, hogy erős hígítás esetén az 1:1 arányú addukt a nagyobb stabilitású 2:1 arányú addukttá átalakul. A fenti kísérlet azt mutatja, hogy magasabb koncentrációs viszonyok esetén 1:1 arányú addukt képződése várható, a következő két termék esetében azonban ellenkező tapasztalatra tettünk szert. A reakciókomponenseket azonos arányokban használtuk fel és reakcióközegként mindössze 50 ml metanolt alkalmaztunk. 2. példa N,N'-bisz-(l-p-izopropilfenil-2-nitropropil)-piperazin 45 g (0,6 mól) nitroetánt és 88,8 g (0,6 mól) p-izopropil-benzaldehidet 150 ml metanolban oldunk. A képződött átlátszó oldathoz 41,4 g (0,48 mól) vízmentes piperazint adunk. Az exoterm reakció csökkentésére hűtőfürdőt alkalmazunk. Egy órán belül nehéz fajsúlyú csapadék válik ki. Az elegyet 4 óra hosszat 40—50 C°-on tartjuk, majd éjjelen keresztül fokozatosan lehűtjük. Szobahőmérsékleten további 50 'ml metanolt adunk hozzá és a terméket szűréssel elkülönítjük. A terméket először metanollal, majd dietiléterrel mossuk. A hozam 111,5 g színtelen szilárd anyag amely bisz-addukt, olvadáspontja 166—170 C°, elemi analízise pedig a számítottal megegyezik. A termék olvadáspontja átkristályosítással emelhető. 3. példa. 4. példa N,N'-bisz-(l-p-klórfenil-2-nitroetil)-piperazin 3,67 g p-klór-/?-nitro-sztirolt állandó keverés közben 30 ml vízmentes éterben feloldunk. 0,86 g piperazint 10 ml vízmentes etilalkoholban feloldunk és az így kapott oldatot fokozatosan a korábban elkészített p-klór-/?-nitrosztirol sárga átlátszó oldatához adjuk. Hozzáadáskor a sárga szín pillanatszerűen eltűnik és fehér szilárd termék kiválása megkezdődik. Az elegyet fél óra hosszat a reakció teljessé tétele céljából keverésben tartjuk, az elegyet szűrjük és 5—7 ml éterrel mossuk. A termék súlya 2,5 g. Ezt átkristályosítjuk forró toluolból, amikor is hűtésre az átlátszó oldatból fehér kristályok válnak ki, amelyek olvadáspontja 130—132 C°. 5. példa N-metil-N'-(l-fenil-2-nitropropil)-piperazin 3,26 g fenilnitropropénhez 2,0 ml N-metilpiperazint csepegtetünk. A reakcióelegyet tartalmazó lombik gyengén felmelegszik és csaknem pillanatszerűen átlátszó sárga oldat képződik, amely szobahőmérsékleten 5—7 perc leforgása alatt megszilárdul. 2,8 g halványsárga szilárd termé-65 ket nyerünk, amelyet a lombikból kikaparunk. 10 15 20 25 Í0 35 40 45 50 55 60 N,N'-bisz-(l-fenil-2-nitropropil)-piperazin 15 3,26 g 2-nitropropenilbenzolt állandó keverés közben 2,5 ml vízmentes éterben feloldunk. 0,86 g kristályos piperazint 5 ml vízmentes etanolban feloldunk, majd az előbb elkészített 2-nitropropenilbenzol átlátszó éteres oldatához ad-20 juk. Csaknem pillanatszerűen sűrű fehér csapadék kiválása kezdődik. A reakciót fél óra hosszat keverés közben folytatjuk. Az elegyet szűrjük és 5—10 ml vízmentes éterrel mossuk. A nyers termék súlya 2,80 g, ezt forró metanol-25 ból kétszer átkristályosítjuk, amikor is hűtésre fehér kristályos termék válik ki, amelynek éles olvadáspontja van 172—173 C°-on. Jóllehet a kezdeti reakcióelegyben 2:1 moláris arányú olefin-piperaziii elegyet használtunk JQ a kezdeti reakciótermék 1:1 arányú addukt. Ha ezt a terméket oldószerekből ismételten átkristályosítjuk, akkor 2:1 arányú addukt átalakulás következik be. Ez a jelenség megfigyelhető a továbbiakban leírt piperazinos adduktoknál is. 35 Egyes esetekben, ha a kezdeti reakció-arányok ekvimolekulárisnak tekinthetők, a végtermékben akkor is a 2:1 arányú addukt dominál. 4