156619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav előállítására

156619 állítjuk 6 n natriumhickx>xidaldat segítségével. 19 óra hosszat 5 C° körüli hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet azután további 20, percig keverjük 0 C°-on, majd keverés közben hozzáadjuk 33 g nátriumacetátrtrihidrát 100 ml vízzel készített oldatához. Az elegy pH-értékét 3^'8-ról 3,95-re állítjuk 6 n nátriumlhidroxidoldat segítségével. 1.9 óra hosszat 5 C° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 7,28 g 6-ammo-pmicilMnisavat (az elméleti hozam 42,1 %-a) kapunk. Az elemzési adatok szerint az anyalúg még 5,9% 6-^amino-penieillánsavat és 1,4% G-penicillint tartalmaz. 4. példa: 14,88 g G-penicillin-káliumsóit 140 ml tiszta kloroformban szuszpendálunk és 6,4 ml trimetilklórszilán hozzáadásával, 23—25 C°-on, 75 perces reakcióidővel trimetilszihl-észterré alakítjuk át. Ezután 13,(2 ml piridint adunk a reakoióelegyhez, —18 C° hőmérsékletre hűtjük és 3 perc alatt hozzá'csepegtetjük 9 g foszforpentaklorid 18(5 ml tiszta kloroformmal készített oldatát, aminek hatására a hőmérséklet —3 C°ra emelkedik. Az elegyet 32 percig keverjük 0 C°-on, majd ismét lehűtjük —23 C°-ra és 100 ml n-propanolt adunk hozzá. 197 percig hagyjuk 0 C°-on, majd további 128 percig 7^9 C°on reagálni, majd 21 ml vizet adunk hozzá és a pH-értéket 3,95-re állítjuk. 4 C°-on 6 óra hosszat hagyjuk állni az elegyet, majd a levált 6-amino-peniciILánsavat leszívatással elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2J58 g 6-amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 29,8%-a) kapunk. A szokásos módon történő feldolgozás után az anyalúg még 4,9% 6-Hamirua-penicillánsavat és 0,6% benzilpenácillint tartalmaz. 5. példa: 14,88 g benzilpenicillin^káliumsóból és 6,4 ml trimetilklórszilánból 140 ml tiszta kloroformban trimetilßzilil-esztert készítünk, ehhez 13,2 ml piridint adunk, majd —1'8 C° hőmérsékletre hűtjük és 9 g foszforpentaklorid 185 ml tiszta kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Ennek hatására a reaíkcióelegy hőmérséklete csaknem 0 C0-iig emelkedik. 32 percig hagyjuk reagálni 0 C°-on, majd ismét lehűtjük —20 C°-ra és 100 ml n-Jbutanolt adunk hozzá. Az elegyet 140 percig keverjük 0 C°, 85 percig 5 C° és 73 percig 15—20 C° hőmérsékleten. Ezután 21 ml desztillált vizet adunk további keverés köziben hozzá és a pH-értéket 3,95-re állítjuk be. Az elegyet 4 óra hosszat hagyjuk 4 C° hőmérsékleten állni, majd a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,(89 g e-amino-penieillánsavat kapunk (az elméleti hozam 3i3,!

5%^a). Az anyalúg még 4,4% ö^amino-penieillánsavat és 0,7 g benzilpenicilöint tartalmaz. 6. példa: Az 5. példában leírt eljárással G-penicülin-trimetilszililésztert foSzforpentakloriddal rea-5 gáltatunk, de .azzal az eltéréssel, hogy a lehűtött reakcióelegyét n-butanol helyett 125 ml amilalkohollal reagáltatjuk tovább. Ezt a reakciót előbb 0 C° hőmérsékleten (148 percig), majd 5 C°-on (63 percig) és végül -f-10—15 C°-on (95 10 percig) folytatjuk. Termékként 2,78 g 6-amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 32,2%-a) kapunk; az anyalúg még 5,4% 6-ámino-penicillánsavat tartalmaz. 15 7. példa: -14,188 g benzilpenicillin-Tkáliumsót 50 ml tiszta metilénkloridban szuszpendálunk, majd 6,8 ml piridint adunk hozzá és 6,4 ml trirnetilklórszi-20 lánnal reagáltatva trimetilszilil-észterré alakítjuk át. Az oldatot —25 C°-ra hűtjük le, majd egyszerre hozzáadjuk 9 g foszforpentaklorid 100 ml tiszta metilénikloriddal készített oldatát, aminek hatására a hőmérséklet—3 C°-ig eunel-25 kedik. A reakcióelegyét azután 12 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd —00 C°-ra hűtjük le. Ezen a hőfokon 6,8 g piridin 100 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá, amikoris a hőmérséklet ismét 0 C°-:ra emelkedik. 30 125 perc múlva 40 ml desztillált vizet adunk hozzá és a pH-értéket 4,0-ra állítjuk be. 24 óra hosszat 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kikristályosodott .ö-amino-penicillánsavat vákuumban leszűrjük, mossuk és megszárítjuk; ily . módon 3,48 g 6-amino-penicillánsavat (az elmé, leti hozam 40,3%-o) kapunk, míg az anyalúg még 3,3% mennyiséget tartalmaz. 40 45 8. példa: 4,25 g benzilpenicillin-benzilészter 35 ml tiszta kloroformmal készített oldatát —20 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd 3,4 ml piridint és 45 ml kloroformban oldott 2,25 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 120 percig keverjük 0 C°-on, majd ismét lehűtjük —20 C°ra. Ezután 20 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet 0 C°-on tovább keverjük. 2 óra múlva 50 10 ml vizet adunk az elegyhez és a pH-értéket 2,(7-re állítjuk. A vizes réteget elkülönítjük a kloroformos fázistól 'és ez utóbbit -5 ml vízzel mossuk. A vizes rétegeket egyesítjük és 5—5 ml etilacetátbal háromszor extraháljuk. Az így 55 extrahált vizes fázist 8,3 pH-értékre állítjuk és 10—10 ml etilaoetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Vékonyrétegkromatográfiával, butanol-ecetsav-víz rendszer-60 rel, jódaziddal permetezve, kimutatható a 6--amino-penicillánsav-jbenzilészter jelenléte. Az etilaeetátos oldat feléhez 10 ml metanolt és 1 ml ecetsavat adunk. Az elegyet azután 10%-os paUádiumos aktívszén-^katalizátor jelenlétében 65 v hidrogénezzük. A hidrogénezés után az oldat 6-