156619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav előállítására

9 156619 10 -amino-peniicillánisavat és át nem alakult benzilésztert is tartalmaz. . 9. példa: 7,44.g G-penicilM;n4sáriumsót 25 ml tiszta metilénkloridban szuszpendálunk és. e szuszpehzióhoz 1,6 ml piridint és 6,4 ml trimetilklórszilánt adunk. 20 C° hőmérsékletre történő lehűtés után 1,9 ml foszforoxiklarid 25 ml tiszta metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük a képződött trimetilszinl-észterhez és a hőmérsékletet szohahőfofcra (kb. 26 C°) hagyjuk/felemelkedni. Ezen a hőmérsékleten az elegyet 3 3/4 ára hosszat keverjük, majd —20 C°-ra hűtjük le és folytonos keverés közben előbb 25 ml metanolt, majd 25 ml metanol és 4,0 ml piridin elegyét adjuk hozzá. 115 percig keverjük az elegyet 0 C°-on, majd 20 ml desztillált vizet adunk hozzá- és a pH-értéket 7,;3-ra állítjuk. A rétegeket különválasztjuk és a metilénkloridos réteget 5 ml desztillált vízzel extraháljuk. Az így kapott vizes réteg mikrobiológiai vizsgálattal 6-amino-penidllánsav-tartalmat mutat. 10. példa: 7,45 g benzilpenicillin-káliumsót 80 ml száraz, alkoholmentes kloroformban szuszpendálunk és keverés közben, nitrogén-gázáramban 2,6 ml trimetilklórszilánt adunk a szuszpenzióhoz. Szobahőfokon 30 percig keverjük, ezalatt a szuszpenzió oldatba megy, ekkor 2 g trietiloxoniumtetrafluoroborát 17 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Szobáhőjfokon 2 1/2 óra hosszat keverjük, majd 40 ml piridint adunk hozzá. 13,i5 ml-t az így kapott reakcióelegyből 30 C° hőmérsékleten, 25 cm Hg-oszlop nyomás alatt bepárolunk szárazra. A maradékot 200 ml dioxánnal felvesszük és 120 ml 5%-os foszforsavat csepegtetünk hozzá. 3 1/2 óra hosszat hagyjuk az elegyet szobahőtfokon állni, majd kromatográfiai vizsgálatnak vetjük alá, amikoris kimutatható a 6^amino-penicillánsav jelenléte. Ezt a mikrobiológiai vizsgálat is megerősíti. 11. példa: 3,48 g G-penicillin-metilésztert (amelyet a 7'27 481 sz. angol szabadalmi leírás szerinti eljárással állítunk elő) 3i5 ml tiszta kloroformban oldunk. Az oldathoz —10 C° hőmérsékleten 0,81 ml tiszta piridint és 45 ml tiszta kloroformban oldott 2,25 g foszforpentakloridot adunk, aminek hatására a hőmérséklet —3 C°-ig emelkedik. Az elegy hőmérsékletét 0 C°-ig hagyjuk emelkedni, majd ezen a hőfokon 90 percig keverjük. Ezután —30 C°-ra hűtjük le az elegyet és 2,6 ml tiszta piridin 20 ml száraz metanollal készített oldatát adjuk ezen a hőmérsékleten hozzá. Ennek hatására a hőmérséklet ismét kb. —15 C°-ig emelkedik. Az elegyet kb. 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd ezen a hőfokon 2 óra hosszat keverjük. 10 ml desztillált vizet adunk ezután hozzá és a pH-értéket 2.0-;ra állítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget 5 ml kloroformmal még egyszer extraháljuk.. A kloroformos fázisokban kroma-5 tográfiai úton némi át nem alakult G-penicillin-metilészter jelenléte mutatható ki. A vizes réteget 5 C° hőmérsékleten 20 óra hoszszat állni hagyjuk. . A vizes rétegben kromatográfiai vizsgálattal 1° kimutatható a szabad 6-amino-penieillánsav jelenléte, fel nem hasadt 6-amino^penicillánsav-metilészter mellett. Ha ezt a vizes réteget 8,5 pH^értéfcre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. a 6-amino-pemciUámav-ímetilészter a szerves 15 fázisba megy át, míg a 6-amino-peniciillánsav ä vizes fázisban marad. ••.-.: 12. példa: i29,i8 g benzilpenicillin-káliumsót (technikai minőség, 1579 E/mg aktivitással) 300 ml technikai kloroformban szuszpendálunk. Ezután 32 ml kinolint, majd 14,5 ml dimetil-diklórszilánt adunk a szuszpemzióhoz. 25 Az elegy hőmérséklete 20,5 C°-ról 26 C°-ra emelkedik. Kb. 40 percnyi keverés után a szuszpenziót —3i5 C° hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőfokon 18 g foszforpentakloridoit adunk hozzá. A reafccióelegyet 3 óra hosszat hagyjuk reagálni, majd gyorsan, kb. 4 perc alatt, élénk keverés közben 200 ml n-propanolt adunk hozzá, ügyelve azonban arra, hagy eközben a reafccióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —-20 C°nál magasabbra. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat hagyjuk reagálni, majd keverés közben hozzáadjuk 175 ml vízhez, majd az elegy pH-értékét .ammóniumhidrogénkarbonát hozzáadásával 4,0-ra állítjuk. Az elegyet 12 óra hosszat 40 hagyjuk 4 C°' hőmérsékleten állni, majd a képződött és levált 6-amino-penicillánsavat leszívatással elkülönítjük, előbb 65 ml 50'%-os hideg metanollal, azután pedig 70 ml acetonnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 13,85 g 6-amino-45 -penicillánsavat (az elméleti hozam 80,1%-a) kapunk, amelynek tisztasági foka 2170(2 E/mg. A fenti példák a találmány szerinti eljárás közelebbi szemléltetésére szolgáinlak, a szakértő számára azonban nyilvánvaló, hogy az eljárás 5Q számos további változata lehetséges a találmánynak az alálbi igénypontok által meghatározott keretei között. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 6-aminoTpenicillánsavnak, valamint e sav sóinak és/vagy észtereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 6-acilaminoeo penicillánsavat észterré alakítunk, ezt az észtert savlekötőszer jelenlétében egy savhalogeniddel kezeljük, majd az így kapott reafccióelegyet egy ROH általános képletű alkohollal — ahol R alkil- vagy aralkilcsaportot képvisel — 65 reagáltatjuk, az így kapott terméket kíméletes 6