156619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav előállítására

156619 Nagyobb molekulasúlyú alkoholok alkalmazása esetén, egyébként egyező reakciókörülmények között valamivel hosszabb reakcióidőre van szükség, mint kisebb molekulasúlyú alkoholok esétébeh. Nagyobb molekulasúlyú alkoholok alkalmazása esetén'''magasabb reakcióhőmérsékletet alkalmazhatunk vagy a savlekötőszer mennyiségiét csökkenthetjük. A képződött immoétér imino-kötését végül fel keíl hasítani, pl. enyhe hidrolízis vagy alkoholízis útján, különösen ha az alkoholt feleslegben alkalmazzuk és hidrogén-ionok vannak jelen, pl. ha a felszabaduló sav lekötésére elméletileg szükségesnél kisebb mennyiségű savlekötőszert alkalmaztunk. Ha bénzilésztent használtunk, hidrogén olízis útján juthatunk a kívánt 6-amino-penicillánsavihoz. A képződött 6-:amino-peniicillánsav elkülönítése oly módon történhet, hogy a reakcióelegyet az izoelektromos pontra vagy annak közelébe állítjuk, amikoris kristályosodás övetkezik be. A taiálmány szerinti eljárással kapott 6-ammo-penicillánsav általában 96—99%-os tisztaságú, így tehát átkristályosításra általában nincs szükség. A találmány szerinti eljárás során végbemenő reakciókat vázlatosan a csatolt rajz szerinti reakteiófolyamatábra szemlélteti, az itt szereplő képletekben R alkil- vagy aralkál-gyököt, Rí pedig alifás gyököt, ara'lkil- vagy ariloxialkilgyököt képvisel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezekre a példákra korlátozva. 1.* példa: Egy keverővel, csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel és klórkalciumos csővel felszerelt háromnyakú lombikban 14 g technikai minőségű V-penieillint oldunk 140 ml száraz, alkoholmentes kloroformban, majd 6,4 ml trietilamint és 6 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá. A hőmérséklet kb. 30 C°-ra emelkedik. 15 perc múlva 19 ml piridint adunk hozzá, majd az elegyet —10 C° hőmérsékletre hűtjük, és cseppenkint, bb. 7 perc alatt hozzádjuk 12,5 g foszforpentaklorid 260 ml vízmentes, alkoholmentes kloroformmal készített "oldatát. A hűtésre azért van szükség, hqgy meggátoljuk a reakeióelegy hőmérsékletének 0 C-° fölé emelkedését. 45 percig keverjük a reakcióelegyet 0 C° körüli (—1 C° és +'2 C° közötti) hőmérsékleten, majd ismét lehűtjük —10 C°-ra és 5 perc alatt hozzáicsepegtetünk 130 ml ábsz. metanolt, oly módon, hogy a hőmérséklet, eközben se emelkedjék 0 C° fölé. 120 perc reakcióidő elteltével 40 ml desztillált vizet adunk a reakcióelegylhez a pH-értéket 6 n ammóniumhidroxid hozzáadásával 2,0-ra állítjuk. Az elegyet 3 óra hosszat hagyjuk állni 5 C° körüli hőmérsékleten, majd a pH-értéket 6 n ammóniumhidroxidoldat hozzáadásával 4,0-ra 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 állítjuk. Éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk az elegyet, majd a kristályos alakban kivált 6-amino-penicillánsavat leszívatással elkülönítjük, 60%-os, majd 100%-os metanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 3,64 g 6-amino-penicillánsavat (az elméleti hozam 42,1 %-^á) kapunk. Mikrobiológiai vizsgálattal azt találjuk, hogy az anyalúg még 4,9% 6-aimino-penicillánsavat tartalmaz. 2. példa: 14,68 g G-penicillin-káliumsót 140 ml kloroformban szuszpendálunk és 6,9 ml trimetilklórszilán hozzáadásával trimetilszilil-észterré alakítjuk (reakcióidő 92 perc, 23—2.5" C° hőmérsékleten). Ezután 13,6 ml piridint adunk hozzá és az elegyet —10 C° hőmérsékletre hűtjük le. 1,5 perc alatt 9 g foszforpentaklorid 185 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá, aminek hatására a hőmérséklet 0 C°-na emelkedik. Az elegyet 33 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd —11 C°-ra hűtjük le, 100 ml ábsz. metanolt adunk hozzá kb. 4 perc alatt, amikoris a hőmérséklet ismét 0 C°-ig emelkedik. Ezen a hőfokon 159 percig hagyjuk reagálni az elegyet, majd 40 ml desztillált vizet adunk hozzá és a pH-értéket 6 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával azonnal 4,0-ra állítjuk. 5 C° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk az elegyet, majd a levált csapadékot leszívatással elkülönítjük, 60%-os, majd 100%-os „metanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,52 g halvány sárga színű 6-am.ino-penieillánisavat (az elméleti hozam 52,2%^a) kapunk. Az anyalúg még 6,2% 6-amino-penicillánsavat tartalmaz. A kapott termék biológiai vizsgálattal 97,5%-os, kémiai elemzéssel pedig 98,3'%-os tisztaságúnak mutatkozik. A termék infravörös színképe és a kromatográfiai elemzés során kapott R/-értékek megfelelnek az autentikus 6-amino-penicillánsav megfelelő értékeinek. 3. példa: 29,76 g G-penicillinsav káliuimsót 50 ml tiszta kloroformban, amelyhez 9,2 ml piridint is adtunk, 14 ml trimetilklórszilánnal reagáltatva trimetilszilil-észterré alakítunk. Az oldatot —30 C° hőmérsékletre hűtjük, majd kb. 1 perc alatt hozzáadjuk 18 g foszlforpentaíklorid 150 ml tiszta kloroformmal készített oldatát, aminek hatására a hőmérséklet —1 C°-ig emelkedik. A keverést tovább folytatva, a reakcióelegyet 20 percig tartjuk 0 C° hőmérsékleten, majd ismét lehűtjük —20 C°-ra és 150 ml a'bsz. etanol és 18,4 ml piridin elegyét adjuk hozzá oly módon, hogy az elegy 2/3-át 3 perc alatt, a többi részét pedig 1 óra alatt adjuk a reakcióelegyhez, miközben annak hőmérsékletét 0 C° körül tartjuk. Az elegyet azután további 20 percig keverjük 0 C°-on, majd keverés közben hozzáadjuk 33 g nátriumacetát-triihidrát 100 ml vízzel készített oldatához. Az elegy pH-értékét 3,8-ról 3,95-re 3