156619. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav előállítására

156619 4 bői egy észter és egy primer amin képződik. Az N-ihelyettesített iminoklorid a Berichte * 28, 2367. (1895) közleménye szerint a megfelelő N-monoszubsztituált amidből foszforpentaklorid segítségével állítható elő. Előállítható az 'N-ihelyettesített iminoéter közvetlenül is, egy N-monoszubsztituált amid dimetilszulfáttal való reagáltatása útján, vö. Berichte 98, 2757 (1-965). Ebben az esetben egy N-monoszübsztituált imidiumsav-metilészter-metilszulfát képződik, amely savlekötőszer, pl. tercier amin segítségével N-helyettesített iminoéterré alakítható át. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy N-helyetbesített amidot egy trialkil-oxómiumsóval, pl. trialkil-oxóniumfluoroboráittal kezelünk, vö. Berichte 89, 2063 (11965). Ebben az esetben egy Nnbelyettesített imidiutmsav-alkilészter^fluoroborát képződik, amelyét savlekötőszer segítségével alakíthatunk át N-'helyettesített iminoéterré. Az említett eljárások bármelyike alkalmazható a 6-acilamino-penicillánsav imino-származékának képzésére, a szabad karboxilcsoport megvédése után. A találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt arra, hogy érintetlenül hagyjuk a laktám-kötést, amely a 6-amino-penicillánsavban sakkal érzékenyebb hidrolízissel szemben, mint a 7-amino-céfalosporzánsavban, minthogy az előbbinél már igen enyhe hidrolízis vagy alkoholízis elegendő az imino-kötés felhasítására. Minthogy az eljárás során alkalmazásra kerülő reagensek a 6-aei'lamino-peni'CiIlánsav karboxiksoportját is megtámadják és így mellékreakciókat okoznak, ezt a csoportot a reakció előtt meg kell védeni észterré történő átalakítás útján. Annak érdekében,, hogy a 6-amino-penicillánsav karboxilcsoportjainak újból felszabadítását igen enyhe reakciókörülmények között lehessen lefolytatni, előnyös, ha könnyen hidrolizálható észtert képezünk. Előnyösen a ö-acilamino-pendcillánsav szililésztereilt alkalmazzuk erre a célra; bármely olyan sziliciumvegyület alkalmazható, amelyben egy sziliciumatom kapcsolódik a 6-amino-peniciUánsav karboxilcsoport jának egyik oxigénatomjához. Előnyösen trimetil-szililészter, dimetilszihl-diészter vagy monometilszilil-triészter alkalmazható. A trimetil-szililészter oly módon állíható elő, hogy a 6-acilamino-penicillánsav valamely sóját vízmentes közegben trimetilklórszilánnal reagáltatjuk. A szililészterek alkohol vagy víz hozzáadására könnyen elbomlanak, anélkül, hogy savas vagy bázisos katalizátort kellene alkalmazni. Alkalmazhatunk azonban a fenti reakcióihoz pl. benzil- vagy benzhidril-észtert is, amelyekből kívánt esetben egy külön reakciólépésben pl. hidrogenolízis útján lefolytatott lehasítással a szabad 6-amino-penicillánsav könnyen előállítható. Kiindulóanyagként bármely penicillin alkalmazható, a gyakorlatban a mikrobiológiai rendszerekkel előállított penicillineket pl. a 6-acilamino-penicillánsavak álkáliíómsóit alkalmazzuk; e vegyületekben az aeilgyök valamely alifás karbonsav, pl. ecetsav, propionsav, penten-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ,-2-ilHkarbonsav, n-heptilkarbonsav stb., valamely arálkilkarbonsav, pl. p-nidroxifenilecetsav, fenilecetsav stb. vagy pedig valamely ariloxialkil-karbonsav, pl. fenoxiecetsav acilgyöke lehet." A 6-aoüammo-penicillánsav-észtereket azután valamely imino-kötés képzésére alkalmas szerrel, előnyösen valamely iminohalogeniddel reagáltatjuk. Ez a szer előnyösen egy savhalogenid lehet, savlekötőszer, mint tercier amin, pl. piridin, trietilamin stb. jelenlétében. Az e célra alkalmas savihalogenidek példáiként a foszforpentaklorid, foszgén, foszforoxiklorid, oxalilklorid, p-toluolszulfonsavklorid stb. említhetők; különösen előnyösek ezek közül a foszforpentaklorid és a foszgén. Az imindhalogenid képzése során a halogénezőszerrel váló reagáltatás optimális reakcióideje az alkalmazott szertől és a_ reakcióhőmérséklettől függ. A savkloridot előnyösen csekély feleslegban alkalmazzuk. A foszforpentakloirid igen gyorsan reagál, így alacsony hőmérsékletet, pl. 0 C°-ot alkalmazunk e reakcióhoz. A foszforoxiklorid lassabban reagál, így ezzel a szerrel a reakciót előnyösen magasabb, pl. 20—27 C° hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióhoz alkalmazott oldószer mennyisége is befolyásolja a szükséges reakcióidőt. A reakciókomponensek nagyobb koncentrációja esetén a reakció gyorsabban megy végbe. Az oldószer faj tája is jelentőséggel bír. Ugyanolyan hőmérsékleten a reakció kloroformban lasabban megy végbe, mint metilénkloridban vagy diklóretánban. Előnyös a savLekötőszert a sztödhiometrikusnál valamivel kisebb mennyiségben alkalmazni. Így 1 mól foszforpentakloridra 3,8— 3,95 mól tercier amint alkalmazhatunk. A kapott imdno-vegyületet azután oly módon kezeljük, hogy egy —OR csoportot (ahol R 1— 12 szénatomos alkilgyök vagy 7—14 szénatomos arálkilgyök) vigyünk be az imino-szénatomra. Ez előnyösen oly módon történhet, hogy az iminohalogenidet valamely megfelelő alkohollal, előnyösen rövidszénláncú alkohollal reagáltatjuk. E reakció esetében a szililészterek alkalmazása azzal az előnnyel jár, hogy az alkohol hozzáadásakor egyidejűleg az észter is reagál és így a megfelelő szabad sav képződik, az íminiéter-esoport kialakulásával együtt, a laktámkötés felhasadása nélkül. Az alkoholnak az imino-íhalogeniddel való reagaltatását előnyösen savlekötőszer, mint tercier amin, előnyösen piridin jelenlétében folytatjuk le. Ehhez a reakcióhoz, az imino-halogenid alkohollal való reagáltatásához alkoholként 1—12 szénatomos, előnyösen 1—15 szénatomos alifás alkoholok, mint metanol, etanol, .propanol, izopropilalkohol, amilalkohol, butilalkohol stb., továbbá aralkil-alkoholok, mint benzilalkohol, 2--fenil-etanol-íl stb. alkalmazhatók. Annak érdekében, hogy a 6-aminopenicillánsavat a lehető legnagyobb hozammal kapjuk az alkohollal való reagáltatás során, a reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt az alkalmazott alkoholnak megfelelően kell megválasztani. 2