156616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkén-származékok előállítására
3 156616 4 vagy citromsavval képezett sókat említjük meg. Azt találtuk, 'hogy az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerjei oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületben a (P) védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük le, majd szükség esetén a terméket szétválasztjuk és ily módon lényegében tiszta eisz-izomert vagy lényegében tisztatransz-izomert kapunk (mely képletben R1 , R 2 , R3 , X és A jelentése a fent megadott és P jelentése alkoxikaíbonil- vagy arilszulfonil-gyök). Megjegyezzük, hogy eljárásunknál kiindulási anyagként a lényegében tiszta cisz-izamert vagy a lényegében tiszta transz-izomert is felhasználhatjuk, xniikoris, a kapott termék a lényegében tiszta cisz- vagy transz-izomerből áll és további szétválasztás nem szükséges. P alkoxikarboniLigyök jelentésében előnyösen pl. legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonil-gyököt (pl. etoxikarbonil-gyök) képvisel. Amennyiben P arilszulfonil-^gyököt képvisel, jelentése pl. fenilszulfonil-gyök, mely adott esetben egy vagy több, legfeljebb 3 szénatomos alkil-gyökkel helyettesítve lehet (pl. p-toluolszulfonil-gyök). A (P) védőcsoport hidrogénatamra történő lecserélésénél alkalmazott módszer a védőcsoport jellegétől függ. így amennyiben P jelentése alkoxikarbonil-gyök, a lecserélést lúgos hidrolízissel végezhetjük el (pl. alkálihidroxidok mint nátrium- vagy káliumhidroxid felhasználásával). A hidrolízist hígító- vagy oldószerben (pl. n-butanolban) végezhetjük el és az átalakulás melegítéssel gyorsítható vagy tehető teljessé. Amennyiben P arilszulfonil-gyököt képvisel, oly módon járhatunk el, hogy a' védő-csoportot tartalmazó vegyületet valamely, brómmal gyorsan reagálni képes vegyület jelenlétében hidrogéríbromid valamely kis szénatomszámú alifás karbonsavval képezett tömény oldatával reagáltatjuk (pl. 30%-os ecetsavas hidrogéribromid-oldattal fenol jelenlétében). A reakciót előnyösen szobahőmérsékleteri. valósítjuk meg. A szétválasztást a cisz- és transz-izomerek szétválasztására önmagukban ismert 'módszerekkel végezhetjük el. így pl. a szétválasztást 'frakcionált kristályosítással hajthatjuk végre; e célra pl. egy vagy több szerves oldószert, pl. metanolt izopropánolt, etilacetátot, acetont, petrolétert vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A szétválasztás kromatográfiás úton is elvégezhető. A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R 2 , R 3 , P, X és A jelentése a fent megadott) pl. az i(V) általános képletű vegyületek halogénezésével állíthatók elő, (mely képletben R1, R2 , R 3 , P és A jelentése a fent megadott). A P helyén alkoxikarbonil-gyököt tartalmazó (IV) képletű kiindulási anyagok (ahol R1, R-, R3 , X és A jelentése a fent megadott) pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (ahol R1, R 2 , R 3 , X és A jelentése a fent megadott és R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-gyök) valamely P—X általános képletű halogén-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben P jelentése alkoxikarbonil-gyök és X jelentése a-fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületek a megfelelő dialkilamínoalkoxi-származékokból alk©xikarbonil-halogenidakkel való reag altatással vagy a megfelelő etanol-származékokból dehidratálásisal állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított cisz- és transz-izomerek emlős-fajok szaporodással kapcsolatos endokrin státuszát módosítják. A vegyületek parentrális és szájon őt történő adagolás esetén aktívák. A cisz-vegyületek ösztrogén hatásúak (pl. éretlen és/vagy ovarektomizált patkányok vagy egerek hüvely-kenetére vagy méh-súlyára kifejtett hatásuk alapján). A vegyületek a megtermékenyített pete implantációjának megakadályozása révén a patkányok korai terhességét megszüntetni képesek, azonban e hatás eléréséhez olyan nagyságrendű dózisok beadása szükséges, melyek ösztrogén hatásokat idéznek elő. A vegyületek implantációira kifejtett hatása az ösztrogén. hatás bizonyítéka. A transz-izomerek (a cisz-izomeretokel ellentétben)^ csak gyengén és nem-tipikusan ösztrogén anyagok és kimutatható anti-ösztrogén hatást fejtenek ki. A transz-izomerek az implantáció megakadályozása révén szintén képesek a patkányok korai terhességének megszüntetésére, e hatásukat azonban már az ösztrogén hatás eléréséhez szükségesnél lényegesen alacsonyabb dózisokban is kifejtik. A transz-izomerek az implantációt anti-ösztrogén hatásuk; révem képesek megakadályozni. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított transz-izomerek különösen olyan klinikai esetekben értékesek, amikor anti-ösztrogén hatás kívánatos ösztrogén 'mellékhatások nélkül (pl. a (menstruációs ciklus bizonyos rendellenességeinek kezelése 'és a pete-nidátio megakadályozása). Minthogy a cisz- és transz-izomerek biológiai tulajdonságai nem ekvivalensek, klinikai célokra 'megbízható hatástok biztosítása céljából nyilvánvalóan lényegében tiS'Zta cisz- vagy transz-izomerek alkalmazása szükséges. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek legalább egy, találmányunk szerinti, cisz- vagy transz-izoimart és nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas, inert hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. A készítmények orális vagy parentierális felhasználásra alkalmas formában készíthetők ki. Az orális felhasználásira alkalmas készítmények pl. tabletták, kapszulák, vizes közegben vagy nem-toxikus folyékony szerves közegben készített oldatok vagy '.szuszpenziók vagy folyékony szuszpenzió készítésére alkalmas diszpergálható porok lehetnek. A parent er ális felhasználásra alkalmas készítmények pl. vizes közegben vagy nem-toxikus folyékony szerves közegben készí-10 15 20 25 £0 55 40 45 50 55 60 o
