156506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinvegyületek előállítására
156506 6 A reakciót a megfelelő karbonát feleslegében és adott esetben a megfelelő alkanol (pl. metanol) jelenlétében végezhetjük el. Az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Megjegyezzük, hogy X helyén halogénatomot (pl. brómatomot) tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén ez utóbbi eljárásnál olyan végterméket kaphatunk, melyben X jelentése a felhasznált karbonátnak megfelelő alkoxi-gyök. A találmányunk szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint a (X) általános képletű piridin-származékokat (mely képletben X, Y, R1 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet (ahol X, Y és R1 jelentése a fent megadott, R^ jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkil-gyök és R7 jelentése ciano- (-CN) vagy legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-gyök) víz jelenlétében és hő hatása közben valamely szervetlen bázissal vagy szervetlen savval hozunk reakcióba. Szervetlen bázisként előnyösen pl. alkálifémhidroxidokat és szervetlen savként előnyösen pl. sósavat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószer (pl. metanol) jelenlétében hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint a (XII) általános képletű piridin-származékokat (mely képletben X, Y, R2 és R 4 jelentése a fent megadott és Alk jelentése legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkil-gyök) a (XIII) általános képletű vegyületek (ahol X, Y, R2 és R4 jelentése a fent megadott) alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezési eljárásnál a molekulába egy alkil-gyököt (pl. R1 helyén alkil-gyököt és R 2 helyén alkoxikarbonil-gyököt tartalmazó vegyületek) vagy két alkil-gyököt (azaz R1 és R 2 helyén alkil-gyököt tartalmazó vegyületek) vihetünk be. Az alkilezést oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő piridin-származék valamely alkálifémszármazékát (pl. nátrium-származékát) legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkilhalogeniddel (pl. metiljodiddal) reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószer (pl. dimetilformamid) jelenlétében hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint a (XIV) általános képletű pirdin-származékokat (mely képletben X, R1, R 2 és R3 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (ahol X, R1, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott és Y jelentése legfeljebb 2 halogénatomot tartalmazó fenil-gyök) hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk. Hidrogénező katalizátorként előnyösen pl. palládium-szén katalizátort alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben (pl. etanolban) hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat a szerves kémia ismert általános módszereivel, a példákban illusztrált módon állíthatjuk elő. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek legalább egy (I) általános képletű piridin-származékot (mely képletben X, Y, R1, R 2 és R 3 jelentése a fent megadott) vagy sóját és nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hor-5 dozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, pirula, kapszula, kúp, nem-steril vizes vagy nemvizes oldat vagy szuszpenzió, steril injiciálható vizes vagy nem-vizes oldat vagy szuszpenzió, 10 krém, oldat vagy kenőcs formájában készíthetjük ki. A készítményeket a szokásos módszerekkel a használatos excipiensek alkalmazásával állíthatjuk elő. A készítmények a találmányunk szerinti eljárással előállított piridin-származé-15 kok legalább egy képviselőjén kívül kívánt esetben legalább egy ismert gyulladásgátló és/vagy analgetikus hatású szert (pl. aszpirint, paracetamolt, kodeint, klorokint, fenilibutazont, oxifenbutazont, indometacint, mafenámsavat, flufe-20 námsavat, ibufenacot) vagy gyulladásgátló szteroidot (pl. prednizolont) is tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szánt készítmények továbbá kívánt esetben legalább egy anti-kolinergikus szert (pl. homatropm-metil-bromidot) és/vagy 25 antacid-anyagot (pl. alumíniumhidroxidot) is tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra előállított készítmények továbbá kívánt esetben valamely értágító szert (pl. tolazolint), érszűkítő szert (pl. adrenalint), helyi érzéstelenítő szert „n (pl. ametokaint), anti-irritánst (pl. kapszikumot) és/vagy legalább egy antibakteriális anyagot (pl. szulfonamidot vagy antibakteriális aktivitással rendelkező antibiotikumot, pl. neomicint) anti-fungális anyagot (pl. hidroxikinolint), antihisztamint (pl. prometazint) vagy rubef aciens anyagot (pl. metil-nikotinátot) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 40 1. példa 0,25 g 6-(4-klór-fenil)-3-cianometil-2-metilpiridint 3,6 g 96%-os kénsavban oldunk és a kapott átlátszó oldatot 4 órán át szobahőmérsékle-4 ten keverjük. Az oldatot 4,4 g tömény amóniumhidroxid (sűrűség: 0,88) és 15 g jeges víz elegyéhez adjuk. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot izopropanol-metanol elegyéből kristályosít» juk. Az ily módon kapott 6-(4-kilórHfenil)-:2-50 metil-pirid-3-il-acetamid 213—215 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált cianometilvegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g etiP6-j(4-ikliár-fenil)-i2Hmetil-piridin-3--karboxilát 500 ml vízmentes éterrel képezett ol-55 datát keverés közben 4,9 g lítiumalumíniumhidrid éteres szuszpenziójához adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe visszafolyatás alatt maradjon. Az éteres szuszpenziót két óra múlva lehűtjük és óvatosan 5 ml vizet, majd 60 3 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 17 ml vizet adunk hozzá. A szuszpenziót 0,5 órán át keverjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ily módon kapott 6-(4-klór-fenil)-65 -3-hidroximetil-2-metil-piridin a következő lé-3
