156490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminokarbonsav-észterek előállítására
156490 5 1. példa: - 2. példa: a) 100 ml —10°-ra lehűtött metanolt —10c on csappenként 19,0 g (160 mmól) tionilkloriddal elegyítünk. Ehhez az oldathoz —5 10°on erős keverés közben adagokban hozzáadunk 25,2 g (30 mmól) N6 -(ip~klór-benzi1©xi'karbonil)~ -L-lizint. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy felvegye a környezet hőmérsékletét, amikoris tiszta oldat keletkezik. A reakcióoldatot 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 órán keresztül 40°-ra melegítjük, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot a kéndioxid és a hidrogénklorid feleslegének teljes eltávolítása céljából több ízben metanollal felvesszük és a metanolt időnként vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk. Tisztítás céljából a nyers hidrokloridot 200 ml jéghideg vízben oldjuk és az oldatot jéghűtés közben 300 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldattal elegyítjük. A felszabadított bázist a vizes fázisból etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük és a szabad bázist 25 ml 4 n éteres sósavoldattal hidrokloriddá alakítjuk át. A hidrokloridot 200 ml dietiléterreí kicsapjuk, leszűrjük és dietiléterrel mossuk. A kapott N6 -j(p-Jklór-benziloxi*-karbonil)»L-lizin-metilésZter-íhidrO'kloridot kétszer metanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk, ami után az 158,5°-on zsugorodik és 159,5— 160°-on bomlás köziben olvad. [Ö]D 2 3", -f- 15,6° (c = 2,02 metanolban); [«JD23 ", + 14,4° (c = = 2,02 vízben). A szükséges N6j (p-klór-toenziloxikarbonil)-L-lizint a következőképpen állítjuk elő: b) 54 g (300 mmól) L-lizin-hidroklorid 1200 ml vízzel készített oldatát 105 g bázikus rézkarbonáttal (2 CuCOa, Cu(OH)2 ) elegyítjük és egy órán keresztül forraljuk. Ezután a változatlalanul maradt rézkarbonátot leszűrjük és kevés vízzel mossuk. A kék szűredéket 5°-ra lehűtjük és erős keverés köziben 60 perc leforgása alatt cseppenként 92,0 g (450 mmol) p-klór-benziloxikarbonilkloriddal [lásd R. Boissonas et. al., Helv. Cihim. Acta 36, 875 (19i53)] és 400 ml 2 n nátriumhidroxid oldattal elegyítjük. A hozzáadagolás alatt a hőmérsékletet 5—10° között tartjuk. Befejezésül a reakcióelegyet még 5 órán keresztül 20°-on keverjük. Az N6-(p-klór-ibenziloxikarbonil)-i-lizin (kicsapódott rézkomplexét leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban megszárítjuk. 34,5 g (50 mmól) rézkomplexet. 14,6 g (50 mmól) N,N,N',N'-etiléndiamino-tetraecetsavat 2260 ml etanol, 2250 ml víz és 50 ml 2 n nátronlúg elegyében forraljuk mindaddig, amíg tiszta kék oldat keletkezik. Az oldat lehűtése után kivált N6 -i(,p-klór-benziloxikarbonil)-L-lizint leszűrjük és vízzel mossuk. Tisztítás céljaiból a nyers terméket etanol-víz (1:1) elegyből kristályosítjuk, ami után az 251—252°-<an bomlás közben olvad. [C(]D23 °, ~f" + 2.3,7° (c = 0,53 hangyasavban). 20 g (54 mmól) N6 -i(p-klór-ibenziloxikarbonil) • -L-lizin 100 ml benzilalkohollal készített oldatát és 11,2 g (70,4 mmól) benzolszulfonsavat 90ű -ra melegítünk, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ehhez hozzáadunk 200 ml széntetrakloridot, az oldatot 3 órán keresztül forraljuk és a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióoldat térfogatát friss szántetrakkwid hozzácsepegtetésével állandó értéken tartjuk. Az oldatot vákuumban betöiményítjük, majd N6 -(p-klór-benzilexikarbonil)-L-lizin-benzilészter-benzolszulfonátot 300 ml dietiléterreí kicsapjuk. Tisztítás céljából 35 g nyers terméket felszuszpendálunk 290 ml jéghideg vízben és jéghűtés közben 10 g (94 mmól) nátriumkarbonáttal - elegyítjük. A felszabadított bázist a vizes fázisból etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban kis térfogatra betöményítjük és 20 ml 4 n éteres sósavval elegyítjük. Ekkor kristályos formában kicsapódik az N6 -(pJklór-benziloxikarbonil)-L-lizm-benzilészter-thidroklorid. Teljes tisztítás céljából a vegyületet még kétszer metanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk, op.: 150.5-^152° (bomlás közben) [Ö]D22 °> —1,3° (c=l,95 metanolban); {a]D 22P , +3,2" (c = 2,08 dimetilformamidban). 3. példa: a) 9.6 g (31 mmól) finomra porított N6 -(p-metoxinbenziloxikarbonil)-L-lizint felszuszpendálunk 600 ml izopropanolíban és erős keverés közben cseppenként éteres diazometán-oldattal elegyítjük, amíg vékonyréteg-kromatogrammon kiindulási anyagot már csak nyomokban tudunk kimutatni. Ezután a diazometán feleslegét kevés jégecettel megbontjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt olajat etilacetátban oldjuk, az oldatot diatomaföldön keresztül szűrjük és 0°-on 15 ml 2,1 n éteres sósavol'dattal elegyítjük. Ekkor kicsapódik a nyers N6 -(p-metoxi-benziloxikarbonil)-L-lizin-. -metilészter-hidroklorid, ezt leszűrjük, dietiléterreí mossuk és tisztítás céljából metanol-etilacetát elegyből kétszer kristályosítjuk. Op.: 155— 156 C°.. [ab23 °, + ll 5,3° (c = 2,03 metanolban). A szükséges N6 -i(p-metoxi-benziloxikaribonil)-L-lizint a következőképpen állítjuk elő: b) 10 g (55 mmól) L-lizin4iidrokloridot 100 ml vízben oldunk, 10 g bázikus rézkarbonáttal [2Cu0O3 , Cu(OH) 2 ] elegyítjük és egy órán keresztül forraljuk. A felesleges rézkarbonátot elkülönítjük. A kék színű réz-lizinát oldatot +2°-ra lehűtjük, 4,4 g (110 mmól) magnéziumoxidot adunk ihozzá és erős keverés közben +2 — -|-50 -on cseppenként 13,7 g (66 mmól) p-jmetoxi-benziloxikarbonil-azid [lásd F. Weygand és K. Hunger, Ghem. Ber, 95, 1 ((1362)] 90 ml dioxánnal készített oldatával elegyítjük. Ezután az anyagot 28 órán keresztül szobahőmérsék-10 15 20 25 SO 55 40 45 50 55 60 3
