156442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív szubsztiuált amidinek előállítására

11 vegyületet diazotiáljük és ezt követő reakciókban cianiddal vagy valamely alkálifémhálogeniddel vagy egy rézsóval reagáltatunk, pl. a Sandmeyer, Korner-Contardi, Gatterman és Angeli-reakciók szerint (v. ö. „Name Index of 5 Organic Reactions", Gowan J. E., Wiheeler T. S., 1960, Longmans). A felsorölt műveletekkel képzett 1-amidino-3-(szubsztrtuált fenil)-karbamid bázis vagy savas addíciós só formájában izolálható, amelyet 10 tetszés szerint átalakíthatunk savas addíciós sóvá, valamely más sav sójává, vagy a szabad bázissá, valamely savval képzett sóvá, pl. oldószeres közegben vagy egy ioncseriélő oszlop segítségével. Ha pl. egy savas addíciós sót 15 valamely alkáliával pl. nátriumhidroxiddal reagáltatunk, akkor a (megfelelő l-amidino-3--(szubsztituáilt-ífenilj-jkarbamidöt kapjuk szabad bázis formájában. 20 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket malária kezelése vagy megelőzése céljából gyógyszerkészítmények formájában hasznosítjuk, gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot valamely elfogadható vivőanyaggal elkeverjük. A vivőanyaggal szemben természetesen azt a követelményt támasztjuk, hogy a gyógyszerkészítmény más komponenseivel szemben összeférhető legyen és a gyógyszerkészítmény egészségre ártalmas hatást ne fejtsen ki. Vivőanyagként szilárd vagy folyékony anyag használható. Az (I) általános képletű vegyületet egységnyi dózislkészítmény, pl. tabletta formában állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények már gyógyászati hatású anyagot is tartalmazhatnak. Az amidinokarbamidekét vagy bázis vagy a megfelélő savas addíciós sók formában visszük be a készítményekibe, amelyeket a gyógyszerészetben jól ismert technológiával állítunk elő, vagyis elvileg a ke- 4Q szítmény komponenseit megfelelő arányban elkeverjük. A perorális alkalmazás céljaira a finom por vagy granula formában levő vegyületet hígít óanyaggal, diszpergáló- és felületaktív szerekkel .elkeverjük és vizes oldatban szirup formájában hasznosítjuk. Felhasználhatjuk száraz állapotban kapszula vagy ostyatok készítmény formájában, vagy ha szuszpendálószert alkalmazunk, akkor vizes vagy nem vizes szuszpenziókat is készíthe- 5{j tünk. A tablettákat granulálókból állítjuk elő, amelyek a hatóanyagból és valamely hígítóanyagból állnak, a tábletta-fcészíltés során a granulátumokat kötőanyagokkal és kenőanyagokkal elkeverjük. A hatóanyagot vizes szusz- 55 panzió vagy szirup Vagy olajos oldat, vagy víz/ olaj emulzió formájában is előállíthatjuk, ilyen esetben ízesítőianyagok'át, konzervalószereket, szuszpendálószereket, sűrítő- és emulgálószerekét is alkalmazunk. A granulatot vagy a tab- go lettát bevonatos formában is elkészíthetjük és a tablettákat megjelölhetjük. Parenterális adagolás céljára a hatóanyagot egységnyi dózis vagy több dózist tartalmazó ampullákban, vizes vagy nem vizes injekciós gs 12 oldatok formájában állítjuk elő. ezekhez anti— oxidánsokat, pufferanyagokat, bákteriosztatikus és oldásközvetítő anyagokat adagolunk, ezáltal a vegyületeket a vérrel izotóniás állapotra alakíthatjuk át. Vizes vagy nem vizes szuszpenzió készítésénél a hatóanyagok szuszpendáló vagy sűrítőszereket is tartalmazhatnak. Azonnali használatra való készítményeknél, pl. injekciósoldatoknál vagy szuszpenzióknál steril port, granulátumot vagy tablettát használunk, amely hígítószereket, diszpergáló és felületaktív-szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett kísérletek során laboratóriumi kísérleti állatokon kiváltott malarias fertőzésből azt a tapasztalatot szereztük, hogy gyógyászati dózisként embergyógyászatban 1—100 mg/kg testsúly vált be. Természetesein a dózis pontos kiszámítása nem lehetséges, mivel parazitagazda és parazita fogékonyság tekintetében különbség mutatkozik a kísérleti állatoknál és az embergyógyászatban. A találmány oltalmi körébe tartozik tehát az (I) általános képletű vegyületek és savas addíciós sóinak, továbbá oly gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket ésvalamely elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeikkel melegvérű állatok esetében malária kezelhető vagy megelőzhető oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket 1—ICO mg/lkg testsúly dózisokban adagoljuk a parazitagazda vagy potenciális paraziitagazda egyedeknek. Az alábbi kiviteli példákkal a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetjük, a megadott hőmérsékleti értékek mindenkor C°ban értendők. 1. példa: 6.1 g 4-klór-3-c:iáínaniílint, 3,7 g dieiándiamidot, 16 ml vizet és 3,6 ml koncentrált sósavat visszafolyató hűtő alatt 30 percig forralunk. A reaikciókeverék lehűtésénél hidrogénkloridsó kristályosodik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk és kevés vízzel mosunk. A nyers sót megszárítjuk és alkoholból átkristállyosíitjuk. így 6,4 g 4-iklór-3-eiánnfenilbiguanid-hidrogénkloridot kapunk, fehér tűkristályos formában, amelynek olvadáspontja 233° (bomlás köziben). A megfelelő bázist apró fehér tűkristályos formáiban kapjuk, ha a kapott sóoldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjük és alkoholból átfcristályosítjuk. A színtelen prizmás termék olvadáspontja 202° (bomlás közben). 3.2 g biguanid^házist 32 ml N-etánszulfonsavhan feloldunk és 2 óra hosszat 90°-on tartjuk. Reakció közben a reafcoiókeverékből színtelen l-iaimiddno-3-í(i4^kilór^ciánfenil)-ka)rb!amid•^etánszulfonát kristályok válnak ki. A reakciókeverékat lehűtjük, így 2,i8 g sót kapunk, amelyet vízből vagy metanolból atfcristályösítunk, a kapott fehér tűkristályos termék olvadás-6