156442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív szubsztiuált amidinek előállítására

156442 Az előnyös halogénatomok közé a klór, bróm vagy fluor, főként pedig a klór tartozik, míg a trihalogénmetil-csoport célszerűen trifluormeül^csoportot képvisel. Az előnyös alkil-csoport metilcsoportot jelent. 5 Az (I) általános, képletű amidinokarbamidok és savas addíciós sóik csirkénél P. gallinaceum, míg egéren P. vinckei és P. berghei ellen bizonyultak hatékonynak. Egyes származékok hatást mutatnak a pyrimethamine vagy dihidro- 10 triazin hatóanyagokkal szemben rezisztens P. gallinaceum és chloroquine hatóanyaggal szemben rezisztens B. berghei törzs ellen is. Az (I) általános képletű vegyületek p. gallinaceum és számos esetben P. vinckei ellen nagyabb ha- 15 tást .mutatnak, mint az ismert l^amidino-3-(4--nitrofenil)-karbamid. Ezek a hatásadatok a kísérletek összefoglalását tartalmazó táblázatból is kitűnnek. A P. vinckei ellen leghatékonyabb (I) általános képletű vegyületben. Y'1 szubsztí- 20 tuens nitril- vagy trifluormetil-csoportot jelent, ha Y hidrogénatom vagy a vegyület 2-vagy 3-heryzetében álló halogénatom, vagy amelyben Y4

halagénatom, ha a vegyület 3--helyzetében levő Y szubsztituens nitril-, nitro- 25 -csoportot, halogénatomot vagy trifluorrrietil-osoportot jelent. A kiemelt vegyületek közé a következők tartoznak: 30 l-amidino-3-(4-!klór-3-trifluormetilfenil)-karbamid, l-amidmo-3-(2-klór-4-eiáínfenil)-kar1

bamid, l-amidino-3-'(3-klór-4-ciánfenil)-karbamid, l-amidino-3-(3,4-diklórfenil)-karbamid, 35 l-a;midinO'-3-(4-klór-3-ciánfenil)-karbamid, l-amidino~3-'(4-trifluormetilfenil)-karbarnid és a felsorolt vegyületek savas addíciós sói. Néhány (I) általános képletű vegyület hatást mutat másfajta protozoás fertőzés ellen is. 40 A fenti vegyületek hatékonysága a bázisformájú vegyülethez kapcsolódik, így a savas addíciós sók savosoportja kisebb jelentőségű, jóllehet előnyös tényező farmakológiai és gyógyszerészeti elfogadhatóság' szempontjaiból. A sa- 45 vas addíciós sók képzésére például a következő savak alkalmasak: sósav, kénsav, toluol-p-szulfonsav, p-klórbenzol-szulfonsav, maleinsav vagy borkősav. A savas addíciós sók közül az etánszulfonsavas és metánszulfonsavas sók váltak 50 be leginkább, mivel ezekkel a savakkal képzett sók .oldhatósága meghaladja a többi savakkal képzett sóét. Az (I) képletű vegyületek malária paraziták 55 ellen kifejtett hatását ia II. és III. táblázatiban, míg az ismert a:midinokarba.midekhez képest kifejtett hatást az I. összehasonlító táblázatban szemléltetjük. A táblázatokban szereplő jelölések értelmezése a következő: 60 3+ 1% parazitémia 2+ 1— 30% parazitémia 1+ 30—60% parazitémia ± 60% parazitémia, de jóval alacsonyabb, mint a kontrollvegyületeknél 65 — a kontrollvegyületekhez képest elhanyagolható többlethatás (T) a kísérleti állatok elpusztulnak. Az összes százalékos értéket meghatároztuk és a nem kezelt kontroll kísérleti állatokhoz viszonyítva fejezzük ki. A táblázatba foglalt eredményeket az alábbi kísérleti úton kaptuk: P. gallinaceum: Csirkék szívéből vett vért előzetesen normál, vagy ellenálló (rezisztens) Plasmodium gallinaceum törzzsel fertőzünk és a fertőzött vért a véralvadás meggátlása céljából elegendő meny— nyiségű heparint tartalmazó fiziológiás glukóz-só oldatba adagoljuk. A keverék térfogatát úgy állítjuk be, hogy az oltóanyag 0,2 ml-enként 1 millió fertőzött vörösvérsejtecslkét tartalmazzon. A kísérleti csirkéket ezután a nyaki vénába bevezetett 0,2 ml oltóanyaggal fertőztük. A kísérleti állatokból tetszés szerint ötös csoportokat válogatunk össze. Az állatoknak 7 per orális dózist adunk a vizsgálandó vegyületből, az adagolást a fertőzési napon délután kezdjük, majd a következő három napon keresztül naponta kétszer adagoljuk. A negyedik napon az összes kísérleti állatból vérmintát veszünk. A vérmintákat megfestjük, majd megvizsgáljuk. A kísérleti csirkék parazitémiás értékét megbecsüljük és a nem kezelt kontroliállatok százalékában fejezzük ki. A kísérletek eredményét az (I) képletű vegyületek esetében a P. gallinaceum. laboratóriumiban használt normál törzse elleni hatásban határozzuk meg és a II. táblázatban szemléltetjük. Az I. táblázattal összehasonlítva megállapíthatjuk, hogy az öszszes (I) általános képletű vegyület a vizsgálat parazita ellen alacsonyabb dózisszinten hatásos, mint az ismert vegyületek. A III. táblázat továbbá azt mutatja, hogy a P. gallinaceum a pyrimetihanin-rezisztens és triazin-rezisztens törzsei (tehát 4,6-diami'no-l-(p-klór,fenil)-l,2-dihidro-2,2-dimetil-s-triazinnal szemben rezisztens törzs) ellen az (I) általános képletű vegyületek alacsonyabb dózisszinten fejtik ki a hatásukat,, mint az ismert á-nitro-.atnalógszármazékoik. P. vinckei. Egér szívből vért veszünk és P. vinckei törzszsel fertőzzük. A fertőzött vért a vér olvadásának meggátíására elegendő mennyiségű heparint tartalmazó fiziológiás glukóz-sóoldatban visszük be. A keverék térfogatát úgy állítjuk be, hogy 0,1 ;ml oltóanyagban 1 millió parazitával fertőzött vörös vérsejt legyen. A kísérleti egereket intraperitoneális úton 0,1 ml oltóanyaggal fertőzzük, majd a kísérleti állatokból tetszés szerint ötös csoportokat állítunk össze. A kísérlet elvégzésénél a vizsgálandó hatóanyagból 7 perorális dózist adunk és az adagolást a fertőzés napiának délutánján kezdjük 2