156442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív szubsztiuált amidinek előállítására

156442 sés napi két adaggal három napon keresztül folytatjuk. A negyedik napon a kísérleti állatokból vért veszünk, amelyet megfestünk és vizsgálatnak vetünk alá. Az egér paraziténiás értékét megbecsüljük és a nem. kezelt kontroll--állatok %-os értékében fejezzük ki. A kísérletek eredményeit az (I) általános vegyületek esetében a II. táblázatban foglaljuk össze. E táblázatból látható, hogy az I. táblázatban felsorolt ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti vegyületek nagyobb, vagy legalábbis egyenlő hatást fejtenek ki. A III. táblázat a chloroquine-rezisztens P. 10 6 berghei törzs ellen végzett kísérleteket szemlélteti. E kísérleteket hasonlóképpen végeztük, mint P. vinckei esetében, azzal az eltéréssel, hogy az oltóanyagot úgy állítottuk össze, hogy 0,1 ml-enként 6 millió fertőzött vörösvérsejtet tartalmazzon. A további különbség abban áll, hogy a kísérleti egereket mind a negyedik, mind a nyolcadik napon megvizsgáltuk. A III. táblázatból világosan kivehető az, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak a vizsgált törzs ellen is, emellett nagyobb hatásuk van, mint az ismert é^nitroanalóg-származékoknak. I. táblázat Ismert l-aminldo-3^(imonoszubsztituált-fen!Íl)- karbamidok hatása P. vinckei ellen egéren és P. gallinaceum ellen csirkéken Irodalmi hivatkozása Fenilcsoport szubsztituens P. vinckei ellen kifejtett hatás (dózis: mg/kgX7) 100 50 25 P. gallinaceum ellen kifejtett hatás (dózis: mg/kgXí7) 20 100 50 25 4-metoxi 1+ — 4-nitro 3+ 2+ 1 + — 3+ ± — 3-klór 1 + — 4-klór — (T) 2-klór (T) --Chem. Abs, 45, 1951, 10208 Tetrahedron, 10, I960, 12—25 Chem. Abs. 45, 1951. 10208 Tetrahedron. 10, 1960, 12—25 Chem. Abs. 45. 1951. 10208 Az (I) általános képletű vegyületeket az analóg kémiai szerkezettel rendelkező vegyületek előállítására ismert bármely módszerrel előállíthatjuk. Bizonyos módszereket azonban az előállítási eljárás könnyítése és ipari méretű alkalmazása szempontjából előnyben részesítünk. Az egyik előállítási változat az (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy a karbonil-csoport oxigénatomját a vegyületbe valamely reaktív csoport, mint imino- vagy tio-csoport, vagy ezen csoportok reakcióképes származéka helyett bevezetjük. Az előnyös reakcióképes származékok az S-^alkil- vagy S-benzilcsoportok. Erre a kiviteli változatra példaként megemlítjük azt, hogy valamely (II) általános képletű biguanidból — ahol X egy imino-csopoirt — indulunk ki és kiindulóvegyületet salétromossav feleslegével reagáltatjuk, előnyösen 0—20 C° közötti hőmérsékleten vagy valamely erős vizes savval, -példáiul etánszulfonsawal, metánsaulfonsatvwal vagy sósavval, előnyösen kb. 20 és 90 C° közötti hőmérsékleten hidrolizáljuik és így az (I) általános képletű vegyületté átalakítjuk. A biguanid kiindulóanyag a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállítható (v. ö. például „Chemistry of Carbon Compounds" E. b. E. H. Rodd, 1. Ed., HI. kötet, A rész, 19154, 198-tól kezdődő oldalaik). Eszerint a biguanidot dieiándiamidböl valamely primer 40 45 50 55 60 65 aromás aminihidrogénkloriddal való reakcióval oldószeres közegben, vagy a reakciókomponensek ömledékében állítjuk elő. Előállítható még a biguanid valamely megfelelően szubsztituáit guanidinból vagy izotiokarbamidból és kénhidrogén elűzésével, vagy valamely alkalmasan szubsztituáit amidino-tiokarbaimidból vagy ditiobiuretből. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításának további változata azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű S-szubsztituált l-.amidino-(3nszubsztituált-fen:il)-tiokarbaimidot — amely képletben X például valamely S-alkil-esoportot jelöl — oxidálásnak vetünk alá, célszerűen peroxid, pl. hidrogénperoxid oxidálószer felhasználásával. A kiindulóanyagként használt S-szubsztituálttiokarbamid a megfelelő l^amidinoj3-(s:zubsztituált-fenil)-tiokarbaímidbóI állítható elő, amely utóbbi a megfelelő izotiocianátnak guanidinnel képzett reaikeióterméke. Az (I) általános képletű amidinokarbamidok előállításának további változata azzal jellemezhető, hogy guanidint valamely (III) általános képletű szubsztituált-fenilkarbaminsav reakcióképes származékával, pl. izocianáttal (vagyis a belső anhidriddöl) vagy karbamiddal (az amidszármazékkal) reagáltatunk. További felhasználható reakcióképes származékokként az észtereket említjük, pl. az uretánt, amelyet cél-3