156423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
156423 15 16 Táblázat 5'0%-os gátló adag per os, Hatás: patkány hátsó LD50 per os lábán karragenin- patkányon Terápiás arány, LD5 o/í50%-os Gyógyszer: nel kiváltott mg/kg gátlóadag karraödémával szemgenin ödémára ben, mg/kg Indometacin 7,5 15 2,0 Fenilbutazon 320 kb. 600 kb. 1,9 l-(2',4'-!hexadienoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav 75 >1,000 >13,3 Az eddig ismeretessé vált nem-szteroid típusú gyulladásgátló szerek közül az indametacin [l-(p-klórfoenzoil)-5-!metoxi-2-ímetil-3-indolil-ecetsav] mutatja a legnagyobb farmakológiai 20 aktivitást, toxikussága azonban ennek megfelelően magas. A jelen találmány feltalálói azt tapasztalták, hogy a patkányok már 10 mg/kg adagok orális (beadása esetén is belső vérzést mutattak. Emellett valamennyi szokásos gyúl- 25 ladásgátlószíer hajlamos az eimésztőszervek belső vérzésének elősegítésére és nemi ritkán tapasztalták halált okozó gyomor- és bél-perforációk bekövetkezését. Az ismert gyulladásgátlószerek sorában az ugyancsak igen széles kör- 30 ben alkalmazott fenilbutazon viszont nagy akut toxikusságához viszonyítva kis aktivitású és ezért terápiás szélessége is megfelelően csekély. Az említett tényekkel ellentétben az 1-J(2',4'-hexadienoil)-2-metil-5-rnetoxi-3-indolil-ecetsav 35 feltűnően kis toxikusságú és még 1000 mg/kg adagok patkánynak vagy egérnek orálisan történő beadása esetén is alig tapasztalunk toxikus tüneteket; belső vérzés nyomai az ürülékben nem tapasztalhatók. Mindazonáltal a ve- 40 gyület aktivitása jóval nagyobb, mint a fenilbutazoné vagy az oxifenbutazoné. Ezért az új vegyület terápiás szélessége jóval nagyobb az isimert hasonló hatású szerekénél. így ez az új vegyület igen értékes gyakorlati terápiás tu- «5 lajdonságakkal rendelkezik. Emellett hasonló előnyös farmakológiai tulajdonságokat is tapasztaltunk a további, e találmány szerint előállítható vegyületeknél, pl. az alább felsoroltaknál is: 50 l-(3',3'-dietilakriloiil)-2-metil-5-metoxi-3--i nd olil-ecetsav, l-(5'-klór-3'-pentenoál)-2-metil-5-metoxi-3--indolil-ecetsav, 55 l-heptanoil-2-metil-5-métoxi-3nindolil-<ecetsav, l-terc.pentanoil-2^metil-5-metoxi-3-indolil-eoetsav, y-,[l-(2',4'-hexadienoil)-2Hmetil-5-imetoxi-3--i:ndolil]-vajsav, l-(4'-metilpentanoil)-2-métil-5-metoxi-3--ind olil-ecets av. Az új vegyületek legtöbbje fájdalomcsillapító és antipiretikus (lázcsökkentő) hatása szem- 65 pontjából felülmúlja az aminopirint és az acetil-szalicilsavat. Emellett ezek a vegyületek gátló hatásúak a kísérleti ateroszklerozissal szemben és jelentős mértékben csökkentiik a vér koleszterin-szintjét. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2,8 g N1 -:kláracetil-N 1 -(p-.metoxifenil)-hidrazin-hidroklorid és 9,3 g levulinsav elegyét keverés közben 75 C" hőmérsékleten 1 óra 45 percig hevítjük. Lehűlés után a reaikcióelegyhez hideg vizet adunk, a levált csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 2,2 g nyers kristályos l-klóracetil-2-metil-5--metoxi-3-indolil-ecetisavat kapunk. A nyers kristályos terméket etanolból átkristályosítjuk; az így kapott tiszta termék olvadáspontja 155—156 C°. Az 1. példában leírt eljárással dolgozva, az alább .megadott megfelelő hidrazinszárimazékok hidirokloridját a megfelelő alifás savszármazékkal 75—80 C° hőmérsékleten 1,5—2,5 óra hoszszat keverés közben •hevítve, nagy termelési hányadokkal kapjuk az alábbi vegyületeket: 2. példa: l-acetil^2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav; acetonból átkristályosítva 163—164,5 C°-on olvad. 3. példa: l-(2',4'-hexadienoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav; acetonból átkristályosítva 157—160 C°-on olvad. 60 4. példa: 4,8 g N1 -acetil-N 1 -(p-metoxifenil)-hidrazin-hidrokloridot és 2,5 g levulinsavat 20 ml ecetsaviban 2 óra hosszat hevítünk 76 C° hőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyhez azu-B
