156410. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves vas(III)-komplexvegyületek előállítására

156410 3 4 a környező szövetet ingerlő hatása következtében, karcinogén hatás is felléphet (C. E, G. Robinson és munkatársai, Brit. Med. J. 1960, 648). Keményítődextrinnel előállított vaskornplexeket is alkalmaznak parenterálisan, de - az ilyen oldatok résziben igen lassan reszorbeálódnak, és színeződéseket okozhatnak az injekciós hely körül. Viszont az ilyen vegyületek karcinogén hatásának nincs jele. A 241 028 számú osztrák szabadalom leírása egy olyan parenterális ialkalmazásra való vaskészítményt ismertet, amely vas és egy hexit, előnyösen szorbitol komplexéből és egy öxifcárbonsavból, előnyösen citromsavból áll. Ennek a készítménynek az előállítása során azonban feltétlenül szükséges egy „diszperzió-stabilizátor", mint például dextrin, glukóz, szacharóz vagy egy kevés szénatomos dextrán hozzáadása. Nyilvánvaló, hogy a komplex ilyen stabilizátor nélkül nem elég állandó, ami abból is kitűnik, hogy injekciós oldatnak ebből a komplexből való 'előállítása esetén a komplexet a komplex előállítására használt hexitet tartalmazó vízben kell oldani. Ez a száraz komplex előállítása során a különféle tisztítási műveletekben elveszett hexit pótlására szolgál. Habár a vas^szorbitol-citrát-komplex a fentemlített követelményeiket nagymértékben kielégíti, és például karcinogén hatás állatkísérletekben már nem mutatható ki, mégis a komplex alkalmazásával egész sor nem kívánatos mellékhatás jár [Internat. Pharmaz. Abstr. 2. 790 (1965)]. Azt találtuk, hogy a már ismert vaskészítmények hátrányai elkerülhetők, ha a vashiány okozta vérszegénység leküzdésére mind embereknél, mind állatoknál a találmány szerint készült szerves vas(III)-kamplex vegyületeiket használjuk, ezek ugyanis tulajdonságaikban, a bevezetőben említett követelmények tekintetében, különösen parenterális alkalmazás esetén, valamennyi e célra eddig használt vegyületet felülmúlnak. A találmány értelmében úgy jutunk az új, vizes oldatban állandó szerves vas(HI)-4domplexvegyületekíhez, ha egy vas(III)-vegyület vizes oldatából vagy szuszpenziój álból, glicerinből és egy oxikarbonsavból álló keverék pH-értékét legalább 5-re állítjuk be. A 28 060 számú inémet szabadalomból ismeretes ugyan vas és glicerin vegyületeinek az előállítása, és e vegyületek segítségével vas bevitele a vérbe, ezek a vegyületek azonban csak a 10-nél nagyobb pH-tartományban tartósak, és ezért parenterális alkalmazásra nem használhatók. A DAS 1149 137 számú leírás szerint is glicerin alkalmazható komplexek stabilizálására, amelyek vasból és dextrán^glicerin-glikozidból állnak, különösen a hőhatás ellen az ampullaoldat sterilizálása közben. Eszerint az eljárás szerint viszonylag igen nagy molekulasúlyú dextrán-glicerin-glikozidra van szükség, miáltal nagy molekulasúlyú komplexek keletkeznek, amelyek egyébként is labilisak, és stabilizátoradalékot igényelnek. A találmány szerinti eljárással előállított szerves vas(IH)-komplexek vizes oldatban, enyhén savas vagy enyhén lúgos közegben állandók, és e célra nincs stabilizátor-adalékra szükség. A következőkben ismertetjük a találmány előnyös foganatosítási módját: Egy vas(III)-vegyületet 20 és 100 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten vízben oldunk, illetve szuszpendálunk, és az így kapott oldathoz, illetve szuszpenzióhoz annyi glicerint és oxikarbonsavat adunk, hogy az összetevők, azaz a vas(HI)-vegyület és a glicerin és oxikarbonsav molaränya 1 : 1/2—10 : 1/3—3, előnyösen 1 : 1/2—3 : 1/3—2 legyen. Ezután a keveréket 20—100, előnyösen 50—80 C°-ra melegítjük, és egy bázis hozzáadásával a pH-ját legalább 5-re, előnyösen azonban 5—8-ra állítjuk be. Az így keletkezett szerves vas(III)-komplex elkülönítésére és tisztítására azt egy vízzel korlátozottan vagy korlátlanul elegyedő leválasztószerrel kicsapjuk, a felette levő folyadékot dekantáljuk, a szirupszerű vagy amorf csapadékot víziben oldjuk, és ezt a műveletet megismételjük a kívánt tisztasági fok eléréséig. Alkalmazhatók azonban más tisztítási módszerek is, például folyadék-folyadék vagy folyadék-szilárd anyag extrakció vagy dialízis. Az így kapott szárazanyag vastartalma 40%-ig, sőt azon túl terjedhet. A fent ismertetett, találmány szerinti reakcióra vas(III)-vegyülete!kkéiit valamennyi vízben oldható vagy szuszpendáHható szervetlen vas(III)-só, mint például vas(III)klorid, -nitrát, -szulfát használható, alkalmas azonban frissen lecsapott, adott esetben idegen ionoktól mosással megszabadított vas(III)hidroxid is. Ezeken a szervetlen sókon kívül víziben oldható, illetve szuszpendálható szerves vas(III)-vegyületek, például, szerves oxikarbonsavak sói is használhatók, aminek az az előnye, hogy egyidejűleg juttatjuk be a vas(III)-összetevőt és az oxikarbonsav-összetevőt. A fent megadott határokon belül adott esetben további oxikarbansav-összetevő is hozzáadható. A szaíbad állapotban vagy vasíIID-vegyületéik alakjában alkalmazott oxikarbonsavakként például, borkosav, citromsav, a'masav, glukonsav stfo. jöhetnek figy elemibe. Glicerin hozzáadása elengedhetetlen, minthogy a találmány szerinti vaskomplex feltétlenül szükséges alkotórésze. A pH-érték ezt követő beállítására bázisos vegyületekként előnyösen nátriumvegyületek, mint például nátriumhidroxid, nátriumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát alkalmasak, ugyancsalk felhasználhatók azonban a megfelelő kálium- vagy ammóniumvegyületek. A hozzáadott bázisos vegyületek mennyisége a reakcióban felhasznált vas (íl.I)-vegyület természetétől, valamint az oxikarbonsav mennyiségétől függ. A komplexképződés már 5 pH-nál megindul, azonban az alkalmazott reagáló anyagok mennyiségi viszonyaitól függően 5-nél kisebb vagy 5 körüli 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ?