156395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém szteroidvegyületek elválasztására
156395 4 elválasztjuk és tiszta formában kinyerjük. A képződött észterekből végül savanyú vagy lúgos hidrolízissel a szteroid vegyületek tiszta. D-vagy L-formáit állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás tehát azzal jellemezhető, hogy optikailag aktív reagensként valamely fenti általános képletű D- vagy L-boirkősavat használunk, amelyben az egyes szubsztituensek jelentése a fentiekkel • megegyezik. Az említett borkősavszármazétooknak a hidr-O'Xi-szteroidokikal végbemenő reakciója önmagában ismert módon végezhető. A reakció lefolytatásánál közömbös, hogy a fenti általános képletű szabad savat közvetlenül reagáltatjuk a kívánt sztercddialkohollal vagy először a sav valamely funkciós származékát, pl. savhalogenidet, saivanhidridet vagy kevert anhidridet készítünk és a szteroid molekulában levő hidroxil-csoportot ezzel acilezzük. A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető továbbá, hogy az előállított nyers diasztereoimer keveréket valamely megfelelő oldószerben vagy oldószerekiben, célszerűen egy rövidszénláncú alifás alkoholban egyszerű frakcionált • kristályosítással választjuk szét. A reakció során képződött diasttereomer ászterek gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel színtelen, jól kristályosodó vegyületek formájában állíthatók elő. Az aicilezett szteroidvegyületek elszappanosítása az eredeti hidroxilszteroid visszanyerése céljaiból hasonlóképpen jó kitermeléssel, önmagában ismert módon, savanyú vagy lúgos hidrolízissel folytatható le. A fenti általános képletű szubsztituált borkősavak szteroidészterei új. vegyületek. A szakirodalomban előállításuk nincsen ismertetve, emellett racém szteroidvegyületek elválasztásánál sem kerültek korábban alkalmazásra. Meglepőnek minősíthető az, hogy a racém szteroidalkiohotpk fent említett borkősavszármazékokkal történő észterezése oly diasztereomer észterpárok előállítására vezet, amelyek meghatározott oldószerekben oldhatóságuk alapján oly mértékben különböznek, hogy egyszeri kristályosítás segítségével gyakorlatilag kvantitatív m ódon elválaszthatók. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa: 14,7 g D,L-3-metoxi-17'/J-íhldroxi-;l,i31 ,5(!lO)HÖsztrátriént keverés közben 59,0 ml vízmentes metilénkloiridban és 7,4 ml piridinben feloldunk. A kapott oldathoz 30 peric leforgása alatt 89 ml vízmentes metilénkloridban feloldott 20,9 g (a-R ,'/?-R)-ö,/3-^di acetoxi-/?-k arbametoxi-Hpropionilkloridot csepegtetünk vízfürdőn történő kezdeti hűtés köziben, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 60 percig keverésben tartjuk. Keverés után 30 ml 2%-os sósavat adunk hozzá, a keverést fenntartjuk, a metilóniklonid-fázist leválasztjuk és azt telített nátriumhidrogénkaribonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az oldatot bepároljuk. A kevéssé elszínezett maradékot metanolban felvesszük és visszafolyató hűtő alatt aktívszénnel forraljuk. Szűrés után a kapott raaknem színtelen oldatot bepároljuk. Lehűtésnél az L-S-metoxi-lT^-fía-R,^)-«,/?-diacetoxi-./;-fcair!bo:,meto'xi]-prapiionoxi-Hl,3,5{10)-ösztrad!ién'(I) kikristályosodik. A termék olvadáspontja 158—161 C°, [a]D = —35,5° (c = = 1,28, CBCL). Az anyalúgot bepároljuk és az oldatot szoba-' hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor D-3-metoxi-17,/?-'[i(;öHR,,/?-R)-a,!/3-d:iacetoxi-^HkarbiOí'mictoxii]-propionox! i-l,3,5(lQ)-ösztratrién(II) kikristályosodik. Ezen termék olvadáspontja 12'5—127,5 C°, [Ö]D = +25,5° (c = 1,90, CHCla). 2,0 g (I) vegyületet 200 ml metanolban forrpont-ihamérsékleten feloldunk. Az oldathoz 10 ml vízben feloldva 1,0 g vízmentes káiiumkarbonátot adunk, majd az elegyet 30 percig viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után a reakdióelegyet telített konyhasó-oldattal mossuk, végül kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aíceton-n-jhexán-elegyből átkristályosítjuk, így az L-,3^metoxÍJl7/?:Jhidroxi-l,3,5 i (10)-ösztratir:iént kapjuk. Ennek olvadáspontja 118—122 C°. [a]D = —76° (c = 1,25, C 2 H 5 OH). A (II) vegyületet hasonló reakciókörülmények között elszappanosítjuk, amikoris D~.3-imetoxi-17/?-ihid;roxii-:l,3,5;(10)HÖsztratriént kapunk. A termék olvadáspontja 118—122 C°, [u\D = +76° (c = 1,41, C2 H 5 OH). 2. példa: •12,0 g D,L-!l7/?-hidroxi-4-ösztrén-3-ont keverés közben 120 ml vízmentes kloroformiban és 16,4 ml piriidiniben feloldunk. Az oldathoz vízfürdőn történő kezdeti hűtés közben 10 perc leforgása alatt kisebb adagokiban 46,08 g (a-R,/3R)-c{,;^-diaoetoxi-i/j^kárbo'metoxi-proipioniilklioridiot adunk, és a reakció elegyet szobahőmérsékleten további 60 percig keverésben tartjuk. Ezután ismét keverés közben 40 ml 2%-os sósavat adagolunk és a reáfccióelegyet további 15 percig szobahőmérsékleten keverésiben tartjuk. A reagáltatás után a szerves fázist leválasztjuk, a Vizes fázist pedig imégegyszer kloroforménál extiralháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és egymást követően vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldiattal, majd ismételten vízzel mossuk. A mosott elegyet nátriumszulfát felett szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A gyengén sárgaszínű maradékot éteriben feloldjuk. Az éteres oldatot kevés petroléter hozzáadása után bepakoljuk. A bepárlási maradék lehűtése során D-íl7^-,[i(ia-iR,li S-R)^a, , /?-d!Íacetoxi-/?-;ka:rbometoxi]-prapionoxi-4-;ösztrén^3-oni(IIl) kristályosodik ki. 10 15 20 25 30 3? 40 45 50 55 60 2
