156392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanazolin-származékok előállítására
156392 3 .4 lett zajlik le, de előnyösen szabahőmérésékleten végezhető el. A reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, mint amilyenek a tetrahidrofurán, benzol, dioxán, dietiléter és hasonlók. Az (I) képletű vegyületeik szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, hidrogénhalogenidek mint hidrogénklorid vagy brómhidrogén, továbbá kénsav, foszforsav és hasonlók alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyületek éritékes kémiai közbenső termékek, melyekből pl. gyógyászatilag hatásos benzodiazepin-2-on-szár,mazékok állíthatóik elő. A (II) képletű kinazolin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) képletű avagy /J-oximot, ahol Rí és R2 jelentése a fentiek szerinti, valamely (IV) képletű aldehiddel vagy ketonnal, ahol R3, R4 és X jelentése a fentiek szerinti, hozunk reakcióba. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a (IV) képletű aldehidet vagy ketont használjuk reakcióközegként. Dolgozhatunk azonban közömbös szeirves oldószerben is, előnyösen olyanban, amelyben az oxim gyakorlatilag oldódik. Ilyenek pl. a kis szénatomszámű alkanolok mint metanol, etanol és hasonlók, az éter, dioxán, tetrahidrofurán, «jOJ^dimetoxi-dietiléter, szénhidrogének mint benzol, toluol és hasonlók. A reakciót szobahőmérsékleten, e felett vagy ez alatt hajthatjuk végre. Ha a reakcióban (III) képletű a-oximot használunk, előnyÖLsen nehézfémsót adunk a reakcióelegybez, E nehézfémsó anionos része érdektelen, szerves vagy szervetlen sav, előnyösen az utóbbi maradéka lehet. Különösen előnyösnek bizonyultak a réz(II)sók, pl. a réz(II)szulfát. A réz(II)szulíát mennyisége nem játszik különös szerepet. A réz(II)-sók, pl. réz(II)szulf át. előnyösen befolyásolja a (III) képletű oxim reakcióját a (IV) képletű aldehiddel vagy ketonnal. A (IV) képletű vegyület reakciója a (III) képletű /?-oximmal célszerűen hajtható végre az a-oxim esetében leírt nehézfémsó segítségével vagy bázisos vagy savas katalizátor jelenlétében. A katalizátor mennyisége érdéktelen. A katalizátor lehet szervetlen vagy szerves vegyület, pl. alkalmas bázisos katalizátor a piridin és hasonlók, a savas katalizátorok előnyös példái a hidrohalogenidek mint a sósav, brómihidrogén, az ecetsav, és hasonlók. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. Az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 3,55 g (10 mmól) 6-klór-2,2-,bisz{:klórmetil}-l,2-dihidr0'-4-fenilHkinazolin-3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát éjjelen át, közönséges hőmérsékleten 0,53 ,g (11 mmól) nátriumíhidirid ásványi olajban való 50%-os diszperziójával keverjük. A reakcióelegyet Kieselguhr-on átszűrjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal három részletben extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor vízzel és telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban besűrítjük és a maradékot benzol/hexánból kris'tályosítjuik, amikoris 7-klór-3-klór-rnatil-l,3--diihidro-5-f enil-2HHazirinoi[ 1,2-ia] ki'nazolin-4-oxidot kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 133—137 C°. Benzol/hexánból való háromszori átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk fehér, 136— 138,5 C°-on olvadó kristályok alakjában. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 2-amino-5-kláribenzo!fenon-a-oximot, 100 ml acetont és 0,5 g finomra őrölt réz(II)szulfát-pentahidrátot 2 óra hosszat visszafolyatás közben -.melegítünk. Hamarosan sárga termék kristályosodik ki. A reakcióelegyet közönséges hőmérsékletre lehűtjük és a termeiket szűréssel eltávolítjuk. 75 ml vízben újra szuszpendáljuk, szűrjük és a rézszülfát eltávolítására vízzel mossuk, amikoris 6-iklór-l,2-dihidro-2,2-j dimetil-4-fenilkinazolin~3-oxidot kapunk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 200—200 C°. 200 g 6-klór-l,2-diihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot, 200 g 1,3-dik lőrpropanont, 2 liter etanolt, 400 ml benzolt és 2 ml koncentrált sósavat egyesítünk és az oldószert ledesztilláljuk. 1 óra lefolyása alatt 1,2 liter oldószert fogunk fel. Ezután a reakcióelegyet jégen lehűtjük és 40 ml 2 n ammóniumhidiroxiddal semlegesítjük. A képződő szilárd terméket öszszegyűjtjük és 200 ml éter/etanollal (1 : 1) mossuk, amikoris 6-klór-2,2-bisz-(klórmetil)-l,2--dihidro-4-fenilSkinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont: 169—171 C°. 2. példa: 42,4 g (0,12 mól) 6-klór-2,2-bisz(klórmetil)-l,2-dihidro-4-fenil-kmazolin-3-oxid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük. A lehűtött oldathoz 14,4 g (0,13 mól) kálium-terc.butilátot adunk ós az elegyet a hűtőtfürdőről levesszük. Az elegyet éjszakán át közönséges hőmérsékleten keverjük Kieselguhr-on átszűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzolból kristályosítjuk és a piszikosfebér szilárd anyagot éterrel mossuk, amikoris 7J klór-3-klórmetil-l,3-diShidro-5--fenil-2H-aziri, no[l,2-a]!kinazolin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 130—131 C°. 3. példa: 4,6 g (0,015 mól) 6-klór-2Hklóirmetil-l,2-dihidro-4-fenilkinazolin~3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,68 g (0,015 mól) 53,5%-os ásványi olajos nátriumhidrid szuszpenzióval kezeljük és az elegyet közönséges hőmérsékleten 0,8 órán át keverjük. A visszamaradó nátriumhidrid nyomokat etanol hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet ezután szűrjük, szárazra pároljuk és a maradékot benzol/ /hexánból kristályosítjuk, amikoris halvány-10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 2
