156385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamidok előállítására

3 156385 4 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező II általános képletű vegyületek nagy része új. Előállításuk célszerűen úgy végezhető, hogy d-lizergsavat vagy 1-metil-d-lizergsavat savklorid-hidrokloriddá alakítunk, ezt savmegkötőszer jelenlétében aminosavészterefckel kapcsoljuk. A II általános képletű vegyületek alapanyagaként használt l-metil-d-lizergsavat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy folyékony ammóniában fémnátriumot oldunk, melyet pl. vas(III)-nitráttal nátriumamiddá oxidálunk, majd d-lizergsavat és metiljodidot adunk hozzá. Az aimimónia elpárologtatása után a maradékot vizes alkoholban oldjuk, pl. ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk be, aminek hatására az 1-metil-d-lizergsav kristályosan kiválik. l-Metil-d-lizergsavklorid-klórhidrátot és d-lizergsavklorid-klórhidrátot célszerűen az alábbi módon készíthetünk: 44 ml vízmentes iaceto^ nitril és 22 ml foszfortriklorid elegyéhez 2 g frissen szárított (130 C°-on, 5 Hg mim-en) finoman porított d-lizergsavat adunk. Kevertetés közben 0—5 C°-on hozzácsepegtetjük 2 g foszforpentakloridnak 40 ml foszfortrikloriddal készített oldatát. A szilárd komponensek átmenetileg oldatba mennek, majd további kevertetés után kiválik a savklorid-klórhidrát. A kevertetést hűtés közben 1 órán át folytatjuk, majd a szuszpenzió'ból a szilárd sót kiszűrjük és petroléterrel alaposan kimossuk. Az anyalúgot szárazra pároljuk, tetrahidrofuránnal átdörzsöljük, petroléterrel hígítjuk, majd szűrjük. A kitermelés 85%. A fenti módon nyert d-lizergsavklorid-hidrokloridból és az 1-metil-d-lizergsavklorid-hidro•kloridból célszerűen oly módon állíthatunk elő lizergsav-peptídésztereket, hogy a kapcsolni kívánt aminosavésztert kloroform és terc. butilalkohol vagy kloroform és izopropilalkohol elegyében szuszpendáljuk, dietilamint adunk hozzá, majd a megfelelő savklorid-klórhidrát ekvimoláris mennyiségét adunk az oldathoz. Az acilezés rövid idő alatt végbemegy. A termék kinyerését előnyösen úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet vákuum alatt szárazra pároljuk, a száraz maradékot szerves sav híg oldatában oldjuk, majd semlegesítés után kloroform-izopropilalkohol eleggyel kirázzuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. Az előzőbben kapott lizergsav-peptidésztereket a találmány értelmében célszerűen úgy redukáljuk alkáliföldfém-bőrhidridekkel, hogy az alkáliföldfém-bórhidrideket in situ állítjuk elő a reakcióelegyben alkáli-bórhidridek és alkáliföldfém-sók reakciójával. Alkáliföldfénnsóként aránylag jó oldhatóságuk miatt célszerű halogenideket alkalmazni. Az alkáli-bórhidridek közül a nátrium- és kálium-biórlhidrid egyaránt megfelelő. A redukció közegeként víz, alkohol, tetrahidrofurán, dietiléngtikol-dimetiléter használható. Ennek megfelelően a redukciót célszerűen úgy vitelezzük ki, hogy megfelelő menynyiségű kalciumkloridot és nátriumibórhidridet 0 C° körüli hőmérsékleten etilalkoholban oldunk, az oldatot —10 C° alá hűtjük és hozzácsurgatjuk a lizergsav-peptidészter alkoholos oldatát. Néhány órán át tartó keverés után a redukció végbemegy. A reakciót 120 C°-on szárított alumíniumoxid-gipsz lemezen, kifejles'ztőelegyként 2% alkohol-tartalmú kloroformmal végzett rétegkro'matográfiás vizsgálattal követhetjük; az anyag uitraviola fény alatt fluoreszkál. A redukció befejezése után a lúgos oldatot szerves vagy ásványi savval (pl. sósav, kénsav, borkősav) pH = 4—5 közé savanyítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk és a pH megfelelő beállítása után oldószerekkel (pl. kloroform, etilacetát, etanol, izopropilalkohol) a terméket kivonatoljuk.. Az oldószert ledesztilláljuk és a kristályos terméket szűrjük. Kívánt esetben a termék savaddíciós sóját pl. alkoholos maleinsavval, borkősavval, etánszulf onsavval, sósavval képezhetjük. Egyes esetekben szükséges a termék további tisztítása. Ezt célszerűen alumíniumoxid-oszlopon, alkohol-tartalmú kloroformmal végzett eluálással végezhetjük el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legnagyobb része új, az irodalomban eddig le nem írt vegyület. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek in vitro izolált szerveken és in vivo erős antiszerotonin-hatással rendelkeznek. Egyeseknél a specifikus hatás mellett nem nyilvánul meg központi idegrendszeri stimuláló hatás, különböző vegetatív idegrendszeri hatások sem jelentkeznek, így mentesek egyes lizergsav-származékoknál ismert toxikus idegrendszeri sajátságoktól. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy általánosan alkalmazható módszer d-lizergsavamidok és l^metil-d-lizergsävamidok előállítására és a kiindulási d-lizergsavbó1 minden mellékreakció nélkül jó kitermeléssel, nagy tisztaságú végtermékek előállítását teszi lehetővé. Más ismert eljárásoktól eltérően reakció közben izomerizálódás vagy raoemizálódás nemi történik. Az észter-csoport redukciója teljesen szelektíven és kvantitatív hozammal végezhető el. A reakció kivitelezése egyszerű, üzemi megvalósításra kiválóan alkalmas. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: d-Lizergsav-2-amido-l-ihidroxi-bután előállítása a) d-Lizergsavkiorid klórhidrát 44 ml vízmentes acetonitril és 22 ml foszfortriklorid elegyében 2 g frissen szárított (130 C°-on 5 Hg nim nyomáson) jól elporított d-lizergsavat szuszpendálunk. Kevertetés és jegesvizes hűtés közben hozzácsepegtetjük 2 g foszfo-rpentaklorid 40 ml foszfortrikloridos oldatát. Átmenetileg oldat képződik, majd további kevertetés után kiválik a d-lizergsavkloridnklórhidrát. A kevertetést 0—5 C°-on 2 órán 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2