156381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
5 156381 6 savakkal képezett sóit alkalmazhatjuk. Alkalmas addíciós sók pl. a sósavval, hidrogénibramiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, /J-hidroxietáinszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsawal, borostyánkősavval, fumársavval, maiéinsavval, almasawal, borkősavval, eitromsavval, benzoes avval, szalicilsavval, fenilecetsawal, mandulasavval és embonsavval képezett sók. Az új hatóanyagokat előnyösen perorálisan alkalmazzuk. A napi dózis normális testsúlyú felnőtt betegek részére 100—500 mg. Az alkalmas gyógyszar adagolási formák így pl. drazsék, tabletták, 20—'80%-nyi mennyiségiben, előnyösen 50—,500 mg-ot tartalmaznak valamely találmányunk szerint előállított I. általános képletű hatóanyagból. E készítmények előállítása céljaiból a hatóanyagot pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacaharózzal, szoirbittal, mannittal; keiményítőféleségekkel, így burgonyakaményítővel, kukoricakeményítővel, vagy aminopektinnel, továbbá laminária-poirral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazákakkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikólokat adunk hozzá és tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. A drazsémagokat bevonhatjuk pl. olyan tömény cukoroldatokkal, melyek még pl. arabgumiit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy ugyanerre a célra alkalmazhatunk valamilyen könnyen illékony szerves oldószerben vagy oldószarelegyben oldott lakkot is. Ezek a bevonatok pl. a különböző hatóanyag-imennyiségek megjelölése céljaiból színezékanyagokat is tartalmazhatnak. A következő gyártási előírások a tabletták és a drazséik előállítását közelebbről megmagyarázzák : a) 1000 g lHSZulifanilil-!2-:imino-3^butil-imidazolMint összekeverünk 500 g laktózzal és 270 g burgonyakeményítővel, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burganyaikeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumszteairátot és 20,0 g kolloid sziliciumdioxidot és a keverékből 10 000 db, egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát sajtolunk, melyek a finomabb adagolás céljából kívánt esetben rovátkákkal lehetnek ellátva. ib) 1000 g l-s1 zulif:anilil-2-!Ímino-3Jbutil4!m;idazolidiniből, 345 g laktózból és 6,0 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő. Ezt szárítás után 10,0 g kolloid szíHiciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 40,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverjük és 10 000 drazsémagot sajtolunk belőle. Ezeket azután 533 g kristályos szacaharoaböl, 20,0 g sellakkból, 75,0 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid sziheiumdioxidlból és 1,5 g színezékből készített tömény sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 240 mg súlyúak és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákban az I. általános képletű új vegyületeik és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről megmagyarázzuk. A találmány nem korlátozódik a 5 példákban leírt egyes kiviteli foirimákra. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 10 a) 198 g nátriumhidroxid 2 1 vízzel készített oldatához adagokban hozzáadunk 355 g Inbutil-2-amino-2-imi'dazolin-h!ÍídFOíkloridiot. Ezután hozzácsepegtstünk 15 perc leforgása alatt 443 g p-15 -nitrobenzolszulfoikiloridot 2 1 acetontoan oldva és a kapott vörös színű reakcióelegyet 3 órán keresztül 70°-ira melegítjük, miáltal az acetont ledesatililáljuk. A maradékot jégre öntjük és a nyers terméket leszívatjuk. Ezt tisztítás céljából 20 2 1 2 n sósavval felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, vízzel utánamossuk és a sósavas oldatból a szabad bázist jég és tömény ammonia elegyére történő öntés útján kicsapjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel utána-2R mossuk és benzolból átkristáíyoisítjuk. A kapott tiszta l-i(p-nitroHfenilszulfonil)-2-imi:no-3-^butilimidazolidin 98—99°-on olvad. ib) 390 g az a) pont szerint előállított nitrovegyületet 15 1 etanolban oldunk és a nitroü0 csoportot platina-szén katalizátor jelenlétében (5% platina) 20°-on közönséges nyomáson hidrogénnel redukálj usk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrési maradékot etanollal utánamiossuk. A szűredéket vákuumban bepároljuk, "^ a nyers bázis maradékot 1 liter 2 n sósavval elegyítjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és vízzel utánamossuk. A sósavas szűredékből ezután 2 n nátriumhidroxid oldattal kicsapjuk a kristályos, tiszta bázist, melyet leszívatunk, víz-40 zel mosunk és vákuumban 90°-on megszárítunk. A kapott l^szulfia!nil!Íl-2-l imino-3Hbutiliimidaziolidin 179—Jl81°-on olvad. 2. példa: 45 a) 20,5 g lHciklohexil-2^aiminio-2HÍimidazolin-hidirokloridhoz hozzáadunk 60 ml 5 n nátriumhidroxid oldatot és 30 g jeget, majd a keveréket 26 g p-nitronbenzatezulfoklorid 100 ml ace-50 tannal készített oldatával elegyítjük. Azonnal kikristályosodik a nyers l^(p-nitro-ifenilszulfonil)-i2-iimin!0-3-ciklohexil4midazolidin, ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és kevés etanolból átfcristályosítjuk. Op. 160—il61° (bomlás köziben). 55 b) 35,2 g az a) pont szerint előállított nitro^vegyületet 1 liter etanolban oldjuk és palládium-szén katalizátor jelenlétében (5% palládium) 20°-on és közönséges nyomáson a hidrogénfelvétel teljes befejeződéséig hidrogénezzük. Ez-60 után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és etanollal utánamossuk, a szűredéket pedig vákuumban bepároljuk. A maradéknak dioxán^víz elegyből történő étkristályoKÍtásával tiszta l-«zulíanilil-i2-imi!no-^3^ciklo(hexil-imiidazohdint kapunk, 65 melynek olvadáspontja 181—183°. 3
