156349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 156349 6 benzolszulfonsav lehet. A reakciót célszerű oldószer távollétében, 180 C° feletti hőmérsékleten végezni. Az I általános képletű vegyületek és ezek savas addíciós sói előállíthatók oly módon, hogy egy imiidoésztent primer aminnal reagáltatunk az alábbi 2. reakcióegyenlet szerint: 2. X

2—

A

2—O(NH)—Z + RjN^A

1

—X1- I + HZ ahol Z egy olyan alkiltio- vagy alkoxicsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport nem tartalmaz 6-nál több szónatomot. Előnyös alkiltioesoport a metiltiocsqport, és előnyös alkoxi^csopart az etoxicsopoirt. Az imidoészter alkalmasan savas addíciós só alakjában, kedvező esetben hidrogénhadogenid, így hidroklorid, -bromid vagy -jodid alakjában lehet jelen. A reakciót általában oldószer, pl. alkanol, így etanol jelenlétében valósítjuk meg. Az I általános képletű vegyületek és ezek addíciós sói ezenkívül előállíthatók az alábbi 3. reakcióegyenlet szerint úgy is, hogy egy primer amint tioamiddal reagáltatunk [a tioamid tautomer alakja természetesen X

2—A

2

—C(SH)= =NH] 3. X

2—

A

2—CS—NH2 + H

2

N—A*—X*^ I + H2S. A reakciót alkalmasan oldószer pl. alkanol, így etanol jelenlétében végezzük, előnyösen megnövelt hőmérsékleten. A reakicióelegy tartalmazhat egy nehézfémsöt, így a higany vagy cink valamilyen sóját, pl. halogenidjét. Az I általános képletű vegyületek és ezek savas addíciós sóinak előállítása megvalósítható továbbá oly módon, hogy egy amidint primer aminnal hozunk reakcióba a 4. reakcióegyenlet szerint: 4. X2

^A3-^C :(NH)—NH

2

, +

H2

ÍN-HAL_Xi

-* - I + NH3 A reakciót előnyösen oldószer pl. benzol vagy egy alkanol, így etanol jelenlétében, célszerűen megnövelt, (30 C° és a reakcióelegy foirrpontja közötti) • hőmérsékleten végezzük. A primer amint savas addíciós só alakjaiban alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületek és ezek savas addíciós sóinak előállítása megvalósítható az 5. reakcióegyenlet szerinti módon úgy is, hogy egy imidilíhalogenidet ammóniával reagáltatunk : 5. X

2—A2_0(=ÍN—-A1—Xi)^Ha + NH,3 -* -1 + HHa ahol Ha jelentése balogénatoim. A halogenid előnyösen klorid, és a reakció alkalmasan megnövelt hőmérsékleten valósítható meg. Az imidilhalogenid kiindulási anyagot célszerűen oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő amidot halogénezőszerrel, így foszforpentakloriddal hozzuk reakcióba.' További módszer az I általános képletű vegyületek és ezek savas addíciós sóinak előállítására az, amely szerint imidoésztert reagáltatunk ammóniával a 6. reakcióegyenlet alapján: 5 6. X2

-^A

2

—0(=N—Ai—Xi)—Z + NH

3

/+ I + HZ ahol Z a fent megadott jelentésű. A reakciót a 2. reakcióegyenlet szerint megvalósított reakció 10 körülményei között végezzük. Alkalmasan állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületeket és ezek savas addíciós sóit a 7. reakcióegyenlet alapján oly módon, hogy 15 tioamidot amimóniával hozunk reakcióba [a tioamid tautomer alakja természetesen X2—A

2

—• —CI(SH)=iN—Ai—Xi]. 7. X

2—

A

2—

CS—NH—A1—XH-NH

:}

- I + H2S 20 A reakciót előnyösen az 5. reakcióegyenlet szerint megvalósított reakció körülményei között végezzük. Előnyös módiszer I általános képletű vegyü-25 letek és ezek savias addíciós sóinak előállítására még a 8. reakcióegyenlettel szemléltetett reakció, amely szerint amidoximot redukálószerrel reagáltatunk: 30 8. X

2—

A

2-^C(NQH)—NH—Ai—Xi redukció I A redukciót előnyösen hidrogénnel valósítjuk meg hidrogénező katalizátor, így Raney-niikkel jelenlétiében. 35 A bármelyik módszer szerint előlállított termék amidin bázis vagy ennek savas addíciós sója lesiz, és ezek kettős átalakítással sókká, bázisokká vagy egyéb sókká alakíthatók egy savval vagy annak sójával vagy pedig egy bázis-40 sal, savval vagy annak sójával végzett reakció segítségével. A reakció megvalósítható oldatban vagy ioncserélő oszlopon. Sók, így hidrojodidok, hidrokloridok, szulfátok, laktátok, citrátok, tartarátok, szukcinátok, oxalátok, p-toluolszulfo-45 nátok, p-klóirbenzolszulfonátok és maleátok állíthatók elő ily módon. Az I. általános képletű vegyületeket és azok savas addiciós sóit megfelelő hordozóanyagok-5" kai gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítmények bármelyik ismert módon előállíthatók, pl. a komponensek összekeverése útján. Orális adagolás céljára a vegyületek vagy sóik finom poraihoz vagy szemcséihez hígító-, disz-55 pergáló- és felületaktív szereket adhatunk, elkészíthetjük vízzel Vagy sziruppal, továbbá kapszulák vagy ostyák alakjában száraz állapotban vagy nem-vizes szuszpenzióban, ekkor szuszpendálószert is tartalmazhatnak, tabletták aiak-60 jában adalék- és csúsztat óanayg okkal, vízzel, sziruppal vagy olajjal készített szuszpenzió vagy vizes/olajos emulzió alakjában ízesítő-, konzerváló-, szuszpendáló-, sűrítő- és eimulgálószerekkel együtt; a szemcsék vagy tabletták bevon-65 hatók és a tabletták bemetszhetők. Parenterális 3