156349. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

156349 adagolás céljára a vegyületekiből vagy sóikból vizes vagy vízmentes injektálható oldatokat készíthetünk, amelyeket egy vagy több adagot tartalmazó üvegekbe szerelhetünk ki. Ezek az oldatok tartalmazhatnak antioxidánsokat, puf- 5 fereket, bakteriosztatikús szereket és olyan feloldott anyagokat, amelyek a vegyületet vagy sót a vérrel azonos ozmotikus nyomásúvá teszik. A vegyületeket vagy sóikat elkészíthetjük 10 vizes vagy vízimentes injektálható szuszpenziók alakjában is szuszpendáló és sűrítőszerekkel. Receptre készülő injekciós oldatokat és szuszpenziókat készíthetünk steril porokból, szemcsékből vagy tablettákból, ezek tartalmazhat- 15 nak hígító-, diszpergáló- és felületaktív szereket, adalék- és csúsztatóanyagokat. A vegyület vagy só elkészíthető végbélkúpok alakjában is kúp^alapanyagokkal összekeverve. Érthető, hogy a különálló egységekbe kisze- 20 reit vegyület vagy só abszolút mennyisége nem múlhatja felül az alkalmazott beadási módnak és mértéknek megfelelő értéket, de elegendő lenne, ha a szükséges adagot kisszámú egység beadagolásával, előnyösen egy adagolással vé- 25 gezzük. A beadagolás átlagos értéke az alkalmazott vegyület vagy só jellegétől függ. A találmány szerinti eljárás olyan gyógyászati készítményeket ad, amelyek az I általános képletű vegyületeket vagy ezek savas ad- 30 diciós sóit és egy megfelelő sót tartalmaznak, valamint módszert nyújt ilyen készítmények előállításiára komponensek egymással való öszszekeverése útján. Az 5-thidroxitriptamin olyan anyag, amely 35 fokozatosan szerzett jelentőséget. Az agyban van jelen, viszonylag nagy mennyiségben képződik rákos daganatokban. Jelentős lehet allergiás állapotok, így asztma, dermatitisz, szénaláz, bizonyos típusú magas vérnyomásos áll apótok, akut 40 köszvény és migrén esetében. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 45 26,85 g 2-klárpropionitril 40 ml abszolút etilmetilketonnal készített oldatát, amely 0,5 g finoman élporított káliumj odidot tartalmazott, 15 perc alatt, cseppenként 60 g 2-benziloxifenol 50 és 41,4 g vízmentes káliumkarbonát 60 ml abszolút etilmetilketonnial készített, a forrás hőmérsékletén tartott elegyéhez adtuk keverés és visszafolyatás köziben. Az elegyet ezután 4 óra hosszat kevertük és visszafolyató hűtő alatt a 55 forrás hőmérsékletén tartottuk, majd lehűtöttük, 300 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegyet éterrel extraháltuk. Az extraktumot káliumkarbonáton szárítottuk és bepároltuk, a maradákot ledesztilláltuk. Így 2-í2'-benziloxifenoxi- 60 propionitrilt kaptunk, amelynek forráspontja 143^149 C° 0,08 Hgmm-en. 23,9 g 2-2'-benziloxifenoxipropionitailt 100 ml abszolút éterrel készített oldatát 40 perc alatt 3,8 g litiumalumíniumhidrid 150 ml abszolút g5 éterrel készített, kevert és forrásponton tartott szuszpenziójához adtuk cseppenként. Az elegyet 4 óra hosszat kevertük és visszafolyató hűtő alatt forráspont hőmérsékletén tartottuk, majd lehűtöttük és egymást követően 3,8 i

ml vízzel, 3,8 ml 1'5%-os vázes nátriumhidroxid-olidattal és 11,4 ml vízzel kezeltük. Az elegyet végül 30 percen át kevertük, és leszűrtük. A szűrletet káliumkarbonáton szárítottuk és bepároltuk. A megmaradó olajat ledesztilláltuk, így 2-í2'4)enziloxifenoxipropilamint kaptunk, ennek forrpontja 148—;152 C° 0,07 Hgmm-en. 5,85 g 2-2'-benziloX'ifenoxipropilaimin és 4,7 g 4-klórfenil-acetamidin-hidroklorid 20 ml metanollal 'készített elegyét két és fél órán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartottuk. Az oldatot 12 ml 2n vizes p-tolu'olszulfonsavas-nátriuimimal kezeltük, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 30 ml forró vízzel extraháltuk, amely magával vitt egy kis mennyiségű 4-klórben'zilaoatamidin-toluolszulfonátot, majd meleg etanolban feloldottuk, és éterrel kezeltük, amíg az oldat zavaros nem lett. Az oldatot éjjelen át állni hagytuk, a képződött kristályos terméket leszűrtük és vákuumban szárítottuk, majd etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítottuk. Így tiszta N^(2^2'-benzik>xifenoxipropil)-4-kló'r-fenilaoetamidinnp-toluolszulfonatot kaptunk 119—120 C° olvadásponttal. 2. példa: 3-Benziloxifenolt lényegében az 1. példa szerinti módon 2-3'-benziloxifenoxipropionitrillé alakítottunk, ennek forrpontja 0,05 Hgimm nyomáson 152—1Í56 C°, majd 2—3'-benziloxifenoxipropilaminná, ennék forrpontja 0,03 Hgmm nyomáson 154—,156 C°. 2,6 g 2-3'-!benziloxiprapilaimin és 1,85 g 3-metilfenilacetami'din-ihidroklorid 10 ml etanollal készített elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartottuk. A termék nem tudott kristályosodni és az egész reakcióelegyet, amely N-(i2-3'-benzil'OXÍ'fenoxipropil)-i3Hmetilfenilaaeta'miidinHhidrokloridot tartalmazott, biológiai kísérletekhez használtuk fel. 3. példa: Az 1. példa első része szerinti módon m4iidroxibifenilt (m-4feniüfenolt) 2-3'Hfemlf'enoxipropionitrillé alakítottunk, (forráspontja 143—145 C° 0,5 Hgmm nyomáson) ezt benzol és könnyű petróleum (forrpont 60—80 C°) elegyéből kristályosítottuk át, ezután az olvadáspontja 55—• 58 C°. Ezt a nitri.lt

litiumalumiíniumhidriddel és éterrel redukáltuk az 1. példában leírt módon. Ily módon 2-3'^fenilfenoxipropilamint kap-' tunk, melynek forrpontja 206—1209 C° 13 Hgmm nyomáson. 1,8 g 3,4-dimetilfenili(tioa'Oetamid) és 1,9 g metil-p-taluolszulfonát elegyét gőzfürdőn 10 percen át melegítettük, majd 2,3 g 2-3'-fenil-4