156330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazon származékok előállítására
156330 I. táblázat — Piridazon-vegyületek (I) R Rí -(CHX)„N U Összeg- Op.: C° Kádképlet klóríhidrát szám DLSI H CH3 H CH3 H CH3 H -CH2 CH 3 , H —CH2 CH 3 H —CH2 CH 3 m-CI CH3 m-Cl CH3 m-OOH3 CH3 m-OCH, CH, CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 OH2 CH2 OH2 CH2 Az I. vegyületek farmakológiai tanulmányoigazolja azok szedatív, analgetikus, valamint antispasznolitikus tulajdonságait; némely esetben hipötenzív hatást figyeltek meg. A vegyületek a következő két anialgetikus és szedatív hatást vizsgáló tesztnek lettek alávetve ; a) elsőként, az anialgetikus hatás kimutatására szolgáló teszt egerenként 0,25 ml paraohinon oldat (25 mg 100 iml oldata) intraperitoneális injektálása által az egereiken létrejövő torziós mozgások számának gátlását méri. A vizsgált vegyületek adagolása 10 perccel a paradhinon injektálása előtt történt és a torziós mozgások számlálását (minden egyes állat esetében 1 órán át végeztük. A (megfigyelt analgetikus aktivitást 1—5 beosztású skálán jelöltük. 4 és 5 értékelést nyerteik azok a vegyületek, melyek a DL50 ^es mennyiségük 1/5-nyi dózisában alkalmazva 70%-nál nagyobb mértékben gátoltak a torziós mozgást. ;b) az analgetikus hatás vizsgálatéra szolgáló másik módszer szerint egéren mértük azon reakcióidőt, amely idő alatt a kísérleti állatok farkát 58 C°->ú vízbe merítve azt az állat elmozdította. A kontroll állatok (melyek nem kaptak a vizsgálandó anyagból) farkukat 1,5 másodperc alatt mozdították el. A vizsgált vegyület adagolása 15 perccel az első bemerítés előtt történt, utána 2,5 óra hoszszat a farok bemerítését 30 percemként ismételtük meg. A megfigyelt aktivitás 1—5 beosztásos skálán került feljegyzésre. 3, vagy annál magasabb számú értékelést azon vegyületek nyertek, amelyek a DL50 ^es mennyiségük 1/5-nyi dózisában alkalmazva az állatok realkició idejét 3—4 másodperccel megnövelték. c) a szedatív hatás értékelésére 1—3 kereszt megjelölése szolgál, patkányok spontán aktivitásának klasszikus mérési módszerét alkalmazva. Az állatokat körülhatárolt területekre helyezve, melyet több helyen fénysugár szel át, azt a számot mérjük, ahányszor az állatok iGt-piridil C17 H 15 N 3 0 226—Í22Í8 326 260 ^piridil Ci7 H 15 H S (0 226 327 365 y-piridil C17 H lS N 3 0 209 32)8 130 a-piridil C18 H 17 N 3 0 190 360 2500 /?-piridil CÍ8H17 NJ|0 183 361 340 Y-piridil C18 H 17 N 3 0 237—238 362 600 yS-piiridil C17 ÍH 14 ÍN 3 OC1 176-4177 380 460 per os y-piridil C17 H 14 N 3 DC1 210^211 381 3 50 per os ,^-piridil C18 H 17 N 3 0 2 165 383 330 y-piridil C18 H 17 iN 3 0 2 204 384 215 áthaladása a fénysugarat megszakítja. 20 A teszt eredményét az alábbi táblázat foglalja össze. 25 Kód- Analgetikus hatás szám 1. teszt 2. teszt Szedélás 326 4 1,5 + + 327 5 4 +++ 302 3 3,5 +++ 30 360 5 3 + 361 5 0 + 362 5 4 + 380 3 1,5 + 381 4,5 4,5 ++ 35 303 3 2,5 ++ 384 5 5 ++ Az ainitisplazimalitikus hatás meghatározása az izolált bél klasszikus technikájával történt; 40 az összes előbb felsorolt vegyület közel azonos antispazmalitikus hatást mutatott. Ennek analgetikus, szedatív és antispazmalitikus tulajdonságokat emberen is észlelték, így e vegyületek human klinikai gyakorlatban is 45 hasznosíthatók. E célból a vegyületek (I) szabad- vagy sóik formájában perorálisan, parenterálisan, rektálisan adaigollhatók, a napi adag 100 mg—12 g-ig terjedhet. Injekciós alkalmazásra különösképpen a 50 vízben oldható vegyületek használhatók, de az oldhatatlan (vízben) vegyületek injektálásra is megvalósítható vizes szuszpenzió, vagy más oldószer alkalmazásával. 55 Ezen adagolásra a vegyületek terápiás hatású összetételben kerülnek elkészítésire, vivőanyagakkal és megfelelő segédanyagokkal az alkalmazás által megkívánt gyógyszerforma alakítható ki. Az egységes adagokat tartalmazó ké-60 sz'timényak tabletta, kúp, ampulla formájában, előnyösen 100—400 mg-ig terjedő hatóanyag tartalommal. Az alábbiakban, pusztán szemléltetés céljából néhány példát adunk az alkalmazható kiszere-65 lési formára: 4
