156330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazon származékok előállítására
5 A bázis ismert módon klórhidráttá alakítható. Op.: 226—228 C°. 3. példa: g 2^(y-íp,ikokil-4-imietil-6^ni-klórfenil-ipiridazan-3. (I. vegyület, R = m-^CI; B^ = CH3; (OHX)„ = CH2 , N = y-tpiridil). u Jelen példáiban a b± és cx lépések szerint a pirMazinont (VI bis) a vízelvonás előtt nem izoláljuk. A bi út szerinti kondenzációhoz felhasználva az V bis vegyületet: y-vpikolil-hidrazint, előbb ismertetjük ez utóbbi előállítását. 15 1. y-jpikolilJhidrazdn. 2,4 g granulált nátriumhidroxidot (0,06 mól) 7,5 g (0,15 mól) hidrazimhidrátban feloldunk 70 C°-on. Szolbalhőfdkra (25 C°) lehűtve keverés köziben kis részletekben 4,92 g (0,03 mól) 4--nklór^meitilHpiridin HCl-t adagolunk hozzá. Hőíelszaibadulást figyelhetünk meg; a hőfokot hideg vízfürdővel 3,5 C°-on tartjuk. 30°-on kevertetjuk 1,5 percen keresztül. 2 'ml vizét adunk hozzá, miután vákuumban 60 C°-os Vízifürdőn a hidmazinlhidnát fölösleget deszitilláícióval eltávolítottuk. „0 Barnás vöröses színű (maradékot nyerünk, melyet 40 ml etanolban feloldunk és ezt az oldatot vákuumban, 60 C°-os vízfürdőn desztilláljuk a vízimíarladék eltávolításia céljából. A maradékot 40 ml etanolban újra felvesz- gg szűk, a natrdumkloridot kiiszűrjük és alkohollal mossuk. A szűrlethez 30 ml butanolt adunk, vízfürdőn váfcuumlban az etanolt ledesztilláljuk. Ily imódon a y-pifcolil-íhidrozin butanolos oldatát nyerjük. 40 2/bi lépés. 250 ml-s lombikban 40 ml n-butanolban feloldunk 7,28 g a-imetil^a4iidroxi-y-f(m'etafclórfe- 4S nil)-tvlajsavat (IV) 0,03 mól). A butanolos oldatot hozzádjuk a y-ipikolilnhidrázinihoz. A loimbikot rektifiikáló kolonnával (Vigreux-kolonna) összekapcsolva atmoszféra nyomáson a butanolnvíz azeotroip elegyet 50 92 C° fölött ledesztilláljuk. Így 0,3—0,4 ml víz gyűlik össze. 3/ÍCÍ lépés. 55 A megmaradt butanolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk vízfürdőn; az olajos mlaradékot 30 ml tiszta kristályos ecetsavba, mely 1 ml (tiszta oc HC14: tartalmaz újra felvetsszük. Az oldatot 100 C°-on 2 órán keresztül szá- go rítószekrénybe helyezzük. Az eoets,avas oldatot vákuumban száraara pároljuk vízfürdőn, a maradékot 25 ml kloroformban újra felvesszük, 20 mii vizet adunk hozzá és keverés közben cseppenként 10 n nát- 65 6 riumíhidroxid oldatot adagolunk hozzá, míg a vizes fázis pH-ja alkalikus lesz. A szerves fázist dekantáljük és másodszor 2,5 ml kloraformmial extrahálj uk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk (4 x 10 onl víz). A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrjük, kloroformmal mossuk és a szűrleltet vákuumban, vízfürdőn szárazra pároljuk, lilás színű maradékot nyarunk, amelyet újra felveszünk kb. 0,7 n sósavban (90 ml desztillált víz, 7 ml cc sósav). Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet +5 C°-ra lehűtjük, 'majd intenzív keverés közben 10 ml 10 n nátriumhidroxid áldattál meglúgoisítjuk. Ibolyaszínű csapadékot nyerünk. 3 óra időtartaimra jégre helyezzük, kiszárítjuk, vízzel semlegesre mossuk. Vákuumban szárítjuk szdbahőfokon, káliumhidroxid jelenlétében éjszakán keresztül. 4 g violaszínű 2-(yHpikolil)-4^metil-6-i(m-! klórfenil)-jpiridazon-3-t nyerünk. Termelés: 4,2,5%. A vegyület kristályosítására 4 g piridazont 30 ml etanolban oldunk enyhén melegítve, 15 percig szenezzük, szűrjük, 2x5 ml meleg etanollal 'mossuk. A szűrletet forrásig 'hevítjük, majd vizet adunk hozzá zavarosiodásig (kb. 50 ml). Lehűtve a piridazon kikristályosodik. Egy éjszakán át jégen tartjuk, kiszárítjuk,, vizes mosás után 2 x 5 ml 30%-os etilalkohollal mossuk. Vákuumban szofoahőfokon káliumhidroxid jelerilétében szárítjuk. Enyhén színes terméket nyerünk: 2,5 g menynyiséget. A kristályosítás termelése 62,5%, így a reakció össztermelése 26,5%. 4. Kiórhidrát készítése. 2,2,5 g piridazon bázist feloldunk 16 ml meleg acetonlban. HCl^gázt bevezetve lehűtés után kiváliík a kiórhidrát (átbúborékolt átva). Egy éjszakán át jégen tartjuk. Kiszárítjuk, 2x3 ml hideg acetonnal mossuk, szobahőfokon, válkuumlban káliumhidroxid jelenlétében szárítjuk, így 2 g 2-:(y-pikolil)-4-metil-6j(in-Morfenil)-lpM'dazon^3 keletkezik. Qp.: 210 C°. Termelés: 76,4%. így végső (összesített) termelés: 20,12%. Az alábbi I. táblázat foglalja össze fenti példák szerint nyert vegyületek, valamint a találmányi eljárással analóg módon nyert más vegyületek fizikai -kémiai tulajdonságait. A táblázatok feltüntetik a vegyületek DL50 mg/kg értékét egéren, intranperitoneálisan meghatározva, kontraindikáició eseteit kivéve. 3
