156330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazon származékok előállítására
A továbbiakban közelebbről megvizsgáljuk az ölj árasnak a 2. sz. ábrán feltüntetett 3gyes lépéseit. Ezen az ábrán a jobb megérthetőség céljából külön ábrázoljuk azt az esetet, ha a H2 N—NHR5 általános képletű hidrazinban Rs= =H, illetve R5 =(CHX)„— N u Így az a-hidroxi-y~ketosavnak (IV) a nem helyettesített hidrazinnal (V) való kondenzációját b lépésként, míg a helyettesített hidrazinnal (V bis) való kondenzációit bi lépésként jelöltük. A b vagy bi lépés szerinti hidrazinnal történő kondenzációit butanoihoz hasonló olyan oldószerben hajtjuk végre, amely azeotrop képzés folytán lehetővé teszi a kondenzációból eredő két vízinolekula eltávolítását. Megjegyezzük, hogy ez a kondenzáció az a-4hidroxi-y-ketosavak (IV) egyszerű észtereivel (metil-, etilstb.) is könnyen végbemegy. Ily módon, ha a b, vagy bi utat követjük, a VI, ill. VI bis piridazinonhoz jutunk, melyből ezt követő dehidratációval a megfelelő piridazont nyerjük. Ez a dehidratáció a VI vegyületből a c úton és a VI bis vegyületből a ct úton vezet. A piridazinon savas közegben történő mérsékelt melegítésével a megfelelő piridazon képződik, melyet hideg vízben való kicsiapással különítünk el. A dehidratáció a tercier hidroxilt érinti és a jó kitermeléssel valósítható meg. Ez képezi a találmány szerinti eljárás egyik eredeti felismerését és nagy előnyét az eddig ismert eljárásokkal szemben, mely az oc-hidroxi-y-ketosavak (IV) kiindulási anyagként való megválasztásának eredménye. Megjegyzendő, hogy a vízelvonás nemcsak elkülönített piridiaziinonból végezhető el. A b és c, ill. bi és ci lépések összevontan is elvégezhetők, ha a IV savat az V ill. V bis hidrazinnal ecetsavas közegben kismennyiségű sósav jelenlétében melegítjük. A ci lépést követvén közvetlenül a terápiásán hatékony piridazon (I)-hoz jutunk. Ezzel szemben a c lépés szerint a 2-ihelyzetben nem helyettesített piridazorihoz (VII) jutunk, melyet még a 2^es pozicióban piridin-alikilezünk. E célból (d lépés) piridazont (VII) piridilalkilhalogeniddel (VIII vegyület, Y = halogén) kondenzálunk. A kondenzáció alkali-alkoholát jelenlétében véghez vihető oly imódon, hogy nátrium-metilátot, vagy nátrium-etilátot alkalmazunk közegként a megfelelő alkoholt használva. Változtatással e kondenzáció vizes közegben is megvalósíthaitó valamely bázis, nevezetesen szóda jelenlétében. Az előbbiekben egyszerűség kedvéért a c és d lépések egymást követő sorrendjét adtuk meg. Valójában, ez csupán egyike a lehetséges kiviteli módoknak. Mindenesetre a c és d lépések fordított sorrendben is kivitelezhetők (ennek ábrázolásától az ábra túlzsúfoltságának elkerülése céljából eltekintettünk). Ez utóbbi esetben a piridazinont (VI) piridiUalMlezzük, 4 és az így nyert vegyülettel (VI bis) a már ismertetett módon dolgozunk tovább. Minthogy az I piridazon vegyületek bázisos karakterűek, felhasználásuk könnyítésére a 5 megfelelő sókká, például klórhidrátokká, vagy szerves savak sóivá alakíthatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat ismertetjük. Az 1. és 2. példa csupán az eljárás d lépé-10 sét tartalmazza, a 4^metil-6-piridazon-3 (VII vegyület, R=H, Ri=CH3) készítését, mely kiindulási anyagként szolgál, a mér korábban citált magyar bejelentésben van leírva. lg 1. példa: 2-i(y-pikolil)-4-metil-6nfenil-pirid)azon-3 (I vegyület, R = H, RÍ = CH3 (CHX)„ = CH 2 , N = y-piridil). 20 U 500 ml-es lombikba 160 ml etanolt és 4,6 g (0,!2 grammatom) nátriumot teszünk, ehhez 0,2 mól 4-!metil-6-fenilipiiridazon-3 vegyületet (VII) 25 adunk enyhén melegítve feloldódásig. Azután 0,2 mól 4-klórmetil-piridin HCl (VHI)-nak 4,6 g nátriumot tartalmazó 160 ml etanolos szuszpenzióját adagoljuk hozzá. Melegítjük és 5 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. Lehűtjük, a 30 nátriumkloridot szűréssel eltávalítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml (l,!l9-s fs) sósav 600 ml vizeís oldatában feloldjuk. Jeges fürdőn +5 C°^on hűtjük, a bázist 100 mii 10 n nátronlúg hozzáadásával le-35 csapjuk. Szárítás és vizes imosés .után 55,3 g nyers 2H(yHpikolil)-4-metil-6-fenilHpiridazon-3-t nyerünk. A bázis hidrokilariddá, vagy más sóvá alakítható ismert módon. 40 A hidroklorid op.: 209 C°. 2. példa: 2-(;^pikolil)-4-Jmetil-6^fenilHpiridazon-3 (I. ve-45 gyület R = H; RÍ = OH3; (CHX) n = CH 2 ; N = GHphiidil) u 70 C°-os vízfürdőn 25 ml 36°Bé -s nátronlúg 50 200 nil vizes oldatát melegítjük keverés közben 18,62 g (0,1 mól) 4^metil-6^fenil-npiridazon-3 (VII) vegyületet adunk hozzá. A hőfokot 80—90°-ra emelve a keverést teljes oldásig folytatjuk. 55 30 perc alatt cseppenként 18,04 g {0,11 mól) 24dár-metilipiridin-klórihidrá)t {VIII) 40 ml vizes oldatiát adagolunk hozzá, miközben a hőfok 80—90 C°; vörös színű olaj válik ki. További 15 pencig keverjük azután jeges für-60 dőn +5°^ra hűtjük erős keverés közben, míg az olaj megdermed és granulálódik (ossz. 1 óra 30 perc). További 30 percig kevertetjük. Szűrjük, vízzel mossuk, 25 g nyers 2-<(QHpiri-65 dil)-4Hmetill-6-fenil-piridazon-3-t nyerünk. 2
