156277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
3 esetben valamely (I) képletű vegyületet, melyben Rx kis szénatomszámú alkoxi-kás szénatomszámú alkil-esoportot (képvisel, önmagáiban- ismert módon, pl. valamely Mdrogénhalogeniddel, mint sósavval, metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben Rx helyén bidroxi-kis szénatomszámú alkil-csopórtot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű (bázist sójává alakítunk. A (II) képletű vegyületek {III) képletű vegyületekkel történő kondenzációját előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. aromás szénhidrogének, mint toluol, benzol, xilol és hasonlók, alkoholok, pl. metanol, etanol, propanol stb.; aceton, pentánon, dimetiliformamid és hasonló oldószerek alkalmazhatók. 'A reakciót célszerűen szobahőmérséklet lés a reakcióelegy tforrási hőmérséklete közötti hőfokon, pl. fcb. 20—150 C°-on hajthatjuk végre. A kondenzáció kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében is elvégezhető. Savmegkötőszerként pl. aikálifémkarbonátok (káliumkaibonát, nátriumkarbonát stb.), tercier aminők (pl. trietilamin) és hasonló anyagok alkalmazhatok. A (II) képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és a szokásos 'módszerekkel állíthatók elő. A (II) képletű kiindulási .anyagként felhasznált 4-alkil-4^hidroxíipiperidinek pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely iN-helyettesítétt piperidont a megfelelő aJkálifém^alikilvegyülettel reagáltatjuk, imajd a initrogénatomon helyet foglaló védőcsoportot hádrogénezéssel eltávolítjuk. A 'lejátszódó (folyamatot az 1. reafcciósorozatban ábrázoljuk. A képletben R3 jelentése kis szénatomszámú alkil-, cilklo-Ms s2énatornszámú alkil-, vagy alfcoxi-kis-szénatoniEzámú alkil-csoport; R4 jelentése 'bármely alkalmas védőcsoport, pl. benzil-, acetil- 'vagy tmás hasonló csoport; M jelentése alkálifém, pl. lítium, vagy magnézium. A kiindulási; anyagként felhasznált (III) általános képletű butirofenonok ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. gamma-lklór-butirilfclarid és valamely halogénlhenzol (pl. fluor-, brómvagy jődbenzol) Friedel-Craifts katalizátor (pl. ónklorid- alumíniumklorid és hasonlók) jelenlétében végrehajtott reakciója útján. A találmányunk tárgyát képező eljárással készíthető új végtermékek, azaz az (I) általános képletű vegyületek a szabad bázis vagy sóik alakjában állíthatók elő. A sók lúgos reagensekkel, pl. vizes allkalifiémlkarbonát-oldat okkal (pl. nátrium- vagy káliumkarbonát) vagy hasonló ágensekkel a szabad (bázissá .alakíthatók. Az '(I) képletű szabad bázisok megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. A 'sóképzéshez bármely gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves sav (pl. sósav, brómfhidrogén, kénsav, foszforsav, és hasonlók; ill. ecetsav, propionsav, tejsav, borostyárikősav, imaleinsäv, borkősav, citrom-4 sav, fahéjsav, szalicilsav stb.) felhasználható. Az (I) (képletű (bázisok kvaterner ammóniuimssói pl. oly módon állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kis szénatomszámú 5 alkilhalogenidakkel -(pl. metil-, etil-, propilstb. -klorid-, bromid- vagy jodid), kis szénatomszámú alkil-fcis szénatamsaámú aJfcánszulfonátokkal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk. A kvaternerezési reakció oldószer jelen-10 létlében végezhető el; e célra pl. kis szénatomszámú alkoholokat '(pl. ímetanol, etanol, propanol) vagy íkis szénatomszámú alkainonokat (pl. aceton) és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek >és sóik !5 analgetikus 'és szedatív hatésokkal rendelkeznek. E termékek különösen értékes analgetikus, antipiretikus és gyulladásellenes hatóanyagok. A 4-(4-.metil-4-hidiroxipiperidino)-4'jfluor-ibutirofenon imorfinszerű mellékhatások nélkül, spe-20 ciálisan erős analgetikus hatással és különösen erős szedatív hatással rendelkezik. A találmányunk tárgyát képező eljárással előiállítható (I) képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban a hatóanyagot lés enterális (pl. orá-25 us) vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyagként a hatóanyagként szereplő vegyületekkel nem-reagáló kom-30 ponenísek, pl. víz, zselatin, tejicukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilallkohol, gumi, polialkilónglikolok, vazelin, koleszterol és más anyagok alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tab-35 letta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat {pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálő-40 szerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, puífíferek) és/vagy imás gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is-45 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 50 3,4 g 4Hmetil-4Hhidroxi^piperidint, 6 g 4-klór-4'-fluor-butirofenont és 6 g káliuimkaribonátot 50 ml diimetilformamidhoz adunlk és az elegyet egy éjjelen át gőzfürdőn melegítjük. Az oldószert vákuumban él távolítíjuk és a 'maradékot 55 etilacetáttal extraháljuk. Sósavval telített etilacetát-oldat hozzáadása után a nyerstermék kiválik., A kapott 4^(4^metil-4-thidroxipiperidino)-4'-f luor-butirofenon-hidroklorid 142—144 C°-on olvad. 60 Analízis: C16 H 22 FN0 2 -HCl (315,5) képletre számítva: Számított: C = 60,85%, H = 7,29%, 65 talált: C = ©0,76%, >H = 7,09%. %
