156267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására

9 és az olyan IX. képletű reákicióterméket, amelyben R2" adott esetiben hidroxilicsoportot jelent, egy vagy kiét Iklóraitomnák az egy vagy két hidroxilcsoport helyére történő bevezetése céljából valamilyen szervetlen savkloriddal kezel- 5 jük, kíivánt esetiben a reakcióterméket valamely rövidszénláncú alkanol vagy alfcántiol férrwegyületével reagáltatjuk, vagy a Maratom illetve a klóratomolk eltávolítása céljiából redukáljuk, továbbá szükséges esetiben a reakció- 10 termléklben levő X csoportot szalbad arninocsoporttá alakítjuk át és a kapott vegyületből kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázissal sót készítünk. A találmány szerinti kondenzációs reakciót 15 pl. egy alkiálifém^alkoholát, így nátriomimetilát vagy nátriumetilát segítségével a megfejelő rövidszénláncú alkanolban, mint oldószerben, melegen, pl. az alkanol forrási hőmérsékletiénvalósóitjiulk meg. Emellett közbenső vegyület- 20 ként a /J^oxoészterek alkálifém-vegyületei keletkeznék. Amennyiben ilyenek az említett anyagok előállításánál, pl. a ciklopropil^metil-Hketonnak dietilfcarboinátital nátriuimhidirid jelenlétében i^-oxo-icifclopropáirupropionsav-etilész- 25 térré történő kondenzációjánál keletkeznének, úgy ezeket közvetlenül a szabad kiindulási anyagok és külön (hozzátett alkalikus kondenzálószer helyett lalkaimazlhatjulk a találmány szerinti kondenzációban. 30 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként a VIII. /általános képletű vegyületek, vagy a ciklopropilmalonsav rövidszénláncú alkilészterei, különösen a metil- vagy az etilészter jönnek tiekintetibe. Az ilyen vegyüle- 35 tek előállítására szolgáló eljárásokat, amelyeket a szakirodalom nem ismertet, a találmányunk szerinti első eljárásváltozattal kapcsolatiban már leírtunk. A VIII. általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkiléSzterei például a követikezők lehetnék: ,^-oxo-icikloprapán-propionsav-, valamint «-ímetil-, «-«etil-, «-piropil-, a-izoprapil-, a-nietoxi-, a^etoxi-, «jpropoxi- vagy «-izopropoxi- /J-^oxo-icikloproipilprapionBav-metál'észter vagy etilészter, továbbá az aHcifclaprapil-^-oxo- 45 -vajsav az a^ciklopropii-/J-oxo-valeriánsav megfelelő rörvidszénlánioú allkilészterei. V. általános képletű kiindulási anyagként különösen alkalmas a szalbad szulfaguanidin (N1--giuanil-szultfanilamid), de használhatunk olyan vegyületéket is, imelyek X helyettesítője az előbbiékiben már említett, hidrolízissel vagy hidrogenolízissel aminocsoporttá átalakítható csoportot képvisel, különösképpen olyan vegyületeket, ímelyek a szulfaguanidin előállításánál 55 mint közbenső termékeik keletkeznek. A piridin-gyűrű 4- illetve 4- és 6- helyzetében egy vagy két faidroxilesoportot tartalmazó IX. általános 'képletű reakeiótermékek további átalakítására ezeket a vegyületeket előbb 60 valamilyen szervetlen savkloriddal kezeljük valamilyen savimegkötőszer jelenlétién an (pl. foszforoxilkloriddal és NyN^dietilanilinnjal) és így a megfelelő 44dór-, illetve 4,6-<Mklór-vegyületeket kapjuk. Ezeknek a vegyületebnek a további <jg 10 átalakítását, mégpedig rövidszénláncú alkoxivagy alkiltio-csoport vagy hidrogénateöm bevezetését a piriimidingyűrű 4- illetve 4- ós 6- helyzetiébe, valamint az X csoport átalakítását szabad aminocsoportitiá, a találmány szerinti első eljárásváltozattal kapcsolatban már ismertettük. A találmányunk szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal sókká alakíthatjuk át. A sók előállítására pl. az I. általános képletű vegyületeket valamely bázis ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk valamilyen alkalmas szerves-Jvázes vagy szerves oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, éterben, kloroformban vagy metiléníMoridban. Gyógyszerként történő alkalmazásra a szaban I. általános képletű vegyületek helyett ezek bázisokkal képezett sóit használhatjuk. Alkalmasak az olyan sók, melyek kationjai a szóbajöhető adagolás mellett saját fiziológiai hatással nem rendelkeznek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszfcóposalk. Alkaimas sók pl. a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy ammóniumsók, illetve az etilaminnial, dimetilaminnal, kolinnal, dietüaminnal, tridtilaminnal, etiléndiaminnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, piridinnel, piiperidinnel, morfolinnal, N^etüipiperddinnel, aminoetanollal, dietilaminoetanollal, dietanolaminnal, trietanolaminnal és l-P-hidroxietil)-piperidinnel képezett sók. Az I. általános [képletnek megfelelő új szulfanilamidszárrnazékolkat külsőleg vagy belsőleg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására haszmalliatjiuk fel, a készítmények pl. gram-<pozitív ba'kítériiumok, így sztaífilokokkuszdk, sztreptokokkuszok, pneurnokokkuszok, továbbá gram-jpozitív baktériumok, így Salmonella typhi, Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae által okozott fertőzéslök 'kezelésére szol- gálnak. A következő példákban az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről megmagyarázzuk, anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magát bármilyen mértékben korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius^fiokOkban adjuk meg. 1. példa: a) 2,53 g nátriumot feloldunk 60 ml vízmentes etanolban, majd hozzáadunk 8,75 g tiökarbamidot és 15,6 g |S-oxo-ciklopropénipropionsav-etilésztert, majd az elegyet 7 órán keresztül 80—85°-os fürdőben visszaifolyatás köziben forraljuk és keverjük. A rnég foaxó elegyhez a 6--ciiklopropil^-merikaptio^-Hpírimidinol (6-ciklopropil-2-j

tiiouracil) izolálása nélkül közvetlenül, előbb 20 ml vizet és ezután cseppenként 9,3 ml dimetilszulfátot adunk. A reakció exotemm, úgy hogy a dimetiilszu'lfát hozzáadásánál a reakció-5