156266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására
156266 10 licagel Merdk G; futtatászer : kloroform-metanol 4:1 arányú elegy). 2. példa: 34,9 g szulfanila-mid-nátriumsót összekeverünk 32,5 g aeetaimiddal, majd a keveréket 160°-on mlegämlesztjük és 90°-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 14,6 g N-(6-ciikloprapil-5-nietoxi^-pirimidinilJ-N.N^-trimeltil^ammóniumkloridot, (melyet 6-cik! lapröpil-5-ffietoxi-4-klór^pirimidinből és trimetilaminból nyerhetünk) és 100°-on 10 percig keverjük, majd az elegyet lehűtjük és Vízzel felkeverjüik. Az oldat pH-ját szilárd széndioxiddal 8—9 értékre állítjuk be és a kivált szulfanilamidöt leszűrjük. A szűredékhez 6 n sósavat adurik pH = 5—6 érték eléréséig és leszívatjuk a nyers N1 -(5-metoxi-6--cilklopropil-4-piriimádinil)^zulfaníla!niidot. Az anyag azonos az 1. példla szerint előállított termékkel. 3. példa: a) 4,6 g nátriumot 120 ml vízmentes etanollal reagáltatunk. A kapott oldathoz 55°-on hozzácsepegitetünk 31,2 g '/í-oxo-ciklopropánpropionsav-etilésztert. 2 perc múlva cseppenként 31,2 g metiljodidot adunk hozzá és az exoterm reakció lezajlása után az elegyelt 1 órán keresztül visszafolyatáiS közben forraljuk. A rea&cióelegyet ezután 30°-ira lehűtjük és vákuumban beparorjuk, a maradékot 30 ml vízzel felkeverjük és a kapott szuszpenziót háromszor éterrel extraháljuk. Az étéres kivonatokat egyízben vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat desztilláljuk és így tiszta cMnetil-/S-oxo-ciklopropánpröpionsav-atilésztert kapunk, fp. 90—95°/12 Torr. lb) Az 1. példa b) pontjával analóg módon 5,8 g nátrium 115 ml vízmentes etanollal készített oldatából, továbbá 28,6 g a 3. példa a) pontja szerint készített észterből és 21A g tiokarbamidból nyerjük a nyers 2^merfeapto-5--mefcil-6-dkioprapil-4^pirimidinoit, op. 220— 22;2° (bomlás közben). A nyers termék vizes etanolból történő átkristályosításával kapjuk a tiszta vegyületét, amely 2S2—234°-on (bomlás köziben) olvad. ic) A 3. példa b) pontja szerint kapott merkapfto-vegyület 18,8 g-nyi mennyiségét 268 ml vízben és 26,8 ml 25°/<rs os (súlyszázalék) vizes ammóniábaö 61,5 g Bamey-nÄellel kéntelenítünik az 1. példa c) pontja szerinti eljárással. A kapott nyers 5Hroatil-6-ci'klqpropil-4jpirimidinol 180—182°-on olvad. A nyers termék szublimálásával tiszta vegyületet 'kapunk, melynek olvadáspontja 184—186°. d) Az 1. példa d) pontjával analóg módon 13,3 g nyers SHrnetil-e^ciklópropil^-pirimidinolt 95 ml fcszfortrSkloriáklal és 7 ml ^N-dimetilafiílinna! reagáltatttnk és így 4-íklór-6-cilklopropil'5-«i©tilipifimidint kapuink. Az éter elpárologtatésa utón a iklór-vegyülét könnyen kenhető kristiálymassza formájában marad viszsza, op. 80—82°. e) A 3. példa d) pontja szerint előállított nyers termék 5 g-nyi mennyiségét hozzáadjuk 5 14,6 g szulfanilaimdd-inátriumsó 30 ml dimetilszulfoxidban és 0,36 g trimetilaminnal (utóbbi 4 ml dimetilformiamidban oldva) készült szuszpenziójához. Az elegyet 60° hőmérsékletű fürdőben keverjük, lassanként ez barnaszínű ol^ lü datba megy át. 90 óra után az oldatot magas vákuumban bepároljuk és a Maradékot az 1. példa e) pontja szerint feldolgozzuk:. A kapoitt nyers N^5-me!til-6-cikloprapil-4-pirimidinil)Tszulfamlamíd 229—2i32°-on olvad. A nyers ter-15 méiket vizes etanolból és kievés dimstílformamidból átkriistályosítjuik és így tiszta vegyületeit kapunk, ennék olvadáspontja 237-—239°. A vékonyréteg-krömatogíamim szerint az R/ érték 0.6 (Silicagel Merck G; futtatászer klo-20 roform-metanol 4 : 1 arányú elegy). 4. példa: a) 5,95 g (0,063 mól) aoetiamidin-hidraklori-25 dot hozzáadunk 10,7 g (0,063 mól) cf-rtietilJ/?-oxondiklopriopánpiiapionsav-etilészter (előállítva a 3. példa a) pontja szer irat) és 3 ml abszolút etanol elegyéhez és az anyagot alaposan átkeverjük. Ezután 2J52 g (0,063 mól) porított 30 nátriumhidroxidot és 2,5 ml vízmentes etanolt adunlk hozzá és időmként felkeverjük, amíg a nátriumíhidfoxid feloldódik. Az elegyet ezután krisrtályosítócsészéban tömény kénsav felett 12 Torr nyomás alatt vákuulmexszikaiátorban állni 35 hagyjuk. A kénsavat minden nap frissre cséréljük ki. Kíb. egy hét múlva a raatecióélegy beszárad, ekíkor 2,5 g niátriumikarbonéttal és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátltal alaposon elporítjiük és összekeverjük. Ezt a keveréket azU-40 tán kb. 18 órán keresztül benzollal folyamatosan extraháljuk és a benzolos kivonatot bepároljuk. A nyers kristályos 6-ciklopropil-2j 5-dimetil-4-pirimidinol olvadáspontja 218—220°. fo) A fenti nyers hiidroxi-4vegyület 7,0 g-ját 45 54 ml foszfofóxíkloiríddál és 6,37 ml ÍJ,N-dietilanilinnal 45 percig 90° hőmérséikletű fürdőben keverjük. A kapott barna oldatot 12 Torr nyomáson szárazra pároljuk. A marsdékoit jéggel elbontjuk, majd éterrel háromszor extra-50 háljuk. Az étéres kivonatokat egymásután híg jéghideg nátriuníhidrogénikárbonát oldattal, majd vízzel mossuk, ezt követőén nátriuimt&zulfát felett szárítjuk. Az éter ledésztilíáMsa után visszamarad az olajos 4-&lóf-6k:ilklopropil-2,5-55 -diimietil-jpiirteidin, melyet közvetlenül felhasználunk a következő reakcióhoz. c) 14,8 g (0,076 mól) szulfianilamidTnátriumsó, 4?" ml dímetilszulfóMd, 4,05 g ,a 4. példa b) pont|a szerint kapott nyers -klórvegyület és 60 0,53 g trimetilálttm elegyét, utóbbit 5 ml tfrmefiilforrtliamldlsian oldva, 50-—40° hőmérsékletű fürdőben 14 órán keresztül és 60—7Ó°-on 60 órán keresztül melegítünk. Az anyagot az 1. példa e) pontja szerint dolgozzuk fél. Vizes 65 alkoholból történő feffetályotóíás után N1 -^ 5
