156266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására

7 anyagok előállításának egy negyedik módszerét jelenti. A találmányunk szerinti eljárással kapott I. általános képletű vegyületeket végül kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal sók- 5 ká alakíthatjuk át. A sók előállítására pl. az I. általános képletű vegyületeket valamely bázis ekvivalens .mennyiségével reagáltatjuk valamilyen alkalmas szerves-vizes vagy szerves oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, 10 éteriben, kloroformban vagy metilérMoridban. Gyógyszerként történő alkalmazásra a szabad I. általános képletű vegyületek helyett ezek bázisokkal képezett sóit használhatjuk. Alkalmasak az olyan sók, melyek kationjai a 15 szóbaj öhető adagolás mellett saját fiziológiai hatással nem rendelkeznek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkőposak. Alkalmas sók pl. 20 a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumvagy ammóniumsák, illetve az etilaminnal, dietilamainnal, dimetilaminnal, trietólaminnal, etiléndiaminnal, kolinnal, benzilamimnal, diibenzilaminnal, piridinnel, piperidinnél, morfolinnal, 25 N-etilpiperidinnel, aminoettanollal, dietilaminoetanollal, dietanolaminnal, trietanolaminnal és l-(2-hidroxietil)-piperidinnel képezett sók. Az I. általános képletnek megfelelő új szulfanilamid-származékökat külsőleg vagy belső- 30 leg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel, a készítimények pl. grampoziitív baktériumok, így sztafilokokkuszok, sztreptofcokkuszok, pneumakökkuszok, továbbá gram-negatív balktériumok, így Sataio- 35 nella typhi, Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae által okozott fertőzések kezelésére szolgálnak. A következő példáikban az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt köz- 40 benső termékek előállítását közelebbről megmagyarázzuk, anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magát bármilyen mértékben korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 45 1. példa: a) 17,6 g a-diazo-/?-oxo-ciklopropánpropionsav-etilészltert [lásd L. J. Smith és Mckenzie, 90 J. Org. Chlem. 15, 74 (1950.)] feloldunk 135 ml vízmentes metanolban. Ezt az oldatot 1 g rézpor és 4 csepp bórtrifluorid-éiterát hozzáadásával 60—70° hőmérsékletű fürdőben melegítjük. Kezdetiben erős nitrogénfejlődésit figyelhetünk 55 meg, amely 2 óra elteltével megszűnik. Ezután a reafccióelegyet leszűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat frakcionáljuk, amikorís tiszta a-metoxí-/?-oxo-ciklopropánpropionsav-etilésztert kapunk, fp. 60— 6Ö 61 °/0,l Torr. lb) 2,25 g nátriumot beadagolunk 45 ml vízmentes etanolba, majd sorrendben 8,75 g tiokarfoamidöt és 12,25 g az la) porat szerint előállított észtert adunk hozzá. Az elegyet ezután 63 8 visszafolyiatás közben 7 órán át forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml meleg víziben oldjuk és az oldatot 1 g aktív szénnel színtelenítjük. Ezután kiszűrjük az aktív szenet ás a szűredéket 5 n sósavval pH = 6 értékre megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót ezt követően egy órán át 0°on állni hagyjuk, majd a nyers 2-merkapto-5--metoxi~6-ciklopropil-4-pirimidinolt leszívatjuk. Az anyagot vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, e műveletek után az olvadáspontja 208 —2il0° (bomlás köziben). A nyers terméket etanoltból átkristályosítva tiszta vegyülethez jutunk, amely 211—^213°-on bomlás közben olvad. c) Az lib) pont szerint előállított nyers merkapto-vegyülett 8 g-ját hozzáadjuk 100 ml desztillált vízihez és 10 ml 25%-os (súlyszázalék) vizes ammóniához. Keverés közben 70— 80°-ra melegítjük a kapott elegyet, ezután 24 g Raney-nikkelt adunk hozzá adagokban nedves paszta formájában, majd a keverést folytatva másfél órán át 110—120°-os fürdőtben melegítjük a szuszpenziót. A csapadélkot leszűrjük, és két ízben forró vízzel utánamossuk. A szűredéket vákuumiban szárazra pároljuk és a maradékot foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kapoitlt nyers 5-imetoxi-6-caílopropil-4-piriniidinol 113—116°-on olvad. A nyers terméket 90— 100°/0,1 Torr-nál szublimálva tiszta anyagot kapunk, amely 120—122°-on olvad. d) 5,7 g nyers 5-imetoxi-6-ciklopropil-4-ipirimidinolt beadagolunk 36 ml jéghideg foszfortrikloridlba, majd hozzáadunk még 2,6 ml N,N-dimetilamint. A kapott reakcióelegyett 1 1/2 órán áit 90—100° hőmérsékletű fürdőben keverjük, majd a foszforoxiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot jégre öntjük. Az így kapott szuszpenziót három ízben egyenként 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egymásután vízzel, 5%-os (súlyszázalék) nátritiinhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriurnszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, a nyers olajos 4-klór-5^meitoxi-6-ciklopropil-pirimidint közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. e) 10,7 g szulfanilamid-nátriumsió, 40 ml dimietilszulfoxid, 4,61 g az l.d) pont szerint kapott nyers klórviegyület és 0,6 g trimetilamin elegyét, utóbbit 6 ml dimetilformanndbart oldva, 60—70°-os hőmérsékletű fürdőiben keverés közben 48 órán keresztül melegítjük. A kapott oldatot magas vákuumiban bepéroljuk és a maradékot vízzel és éterrel keverjük. A vizes fázis pH-ját szilárd széndioxiddal 8—9 értékre állítjuk be és a feleslegben levő kicsapódott szulfanilamidot leszűrjük. A szűredékből 5 n sósafwval pH=S—6 értéfere történő megsavanyítás irtán nyers N^S-aníetoxí-ff-eiklopröpil-^rpirimJdinilJ-szuManilaimidot kapunk, melyet egyízfoeo vizes etanolból és egyízbm etítaeetát-hexán ©legyíMí at&rigtälyasitanfe, ami irtán a vegyület 201—aoíf-o» olvad. A vákonyreteg-íkromatograiman szeriét az K/ érték 0,6S (Sh 4