156235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására

5 állítása esetén a 11—23 aminosavakból álló tridekapeptidiamiddal, tetrakozapeptidamid előállítása esetén a 11—!24 aminosavakból álló tetradekapeptidamiddal, .a pentakozapeptidamid előállítása esetén a 11—25 aminosavakból álló 5 pentadekapeptidiamiddal, aktiak ozapep ti d előállítása esetién a 11—28 aminosavakból álló oktadekaipeptiddel, nonatriakontiapeptiid előállítása esetén a 11—39 aminosavakból álló nonakozapeptiiddel. Az ilyen kondenzáció esetién kapcso- 10 láisi módszerként előnyösen a klarbodiiimides módszer vagy az aktivált észterek, különösen a p-nitrafenilészter alkalmazásán alapuló módszert alkalmazzuk. Ez utóbbi esetben a dekapap tid p-nitrofenilésziterét nem szükséges ebben 15 az alakban elkülöníteni, hanem ezit magának a kondenzációs reakciónak a során képezhetjük a szabad karboxilcsaportot tartalmazó dekapeptidből p-nitrofenollal és diciklohexilkarfoodiiimiddel. 20 Az N-terminális peptidrészleltet azonban a dekapeptid helyett valamely más peptiddel, pl. az N-terminális aminosavakat tartalmazó tetrapeptiiddel, penjtapeptiddel, hexapeptiddel, heptapeptiddel, obtapeptiddel, noniapeptiddel a teljes 25 megmaradt peptidszekveneiává kondenzálhatjuk. Ha az N-terminális peptiidrész szénatomhoz kötött aminosavként sem glicint sem prolint nem tartalmaz, akkor a kondenzációnál előnyösen a barbodiimid^hidroxiszukcinimid alkalma- 30 zásán alapuló módszert (Weygand, Z. Naturfiorschg. 21. b, 426—428 [1966]) vagy az azidos módszert használjuk. Az N-terminális peptidtöredék a-aminocsoportját és az összes oldalláncban álló aminoaso- 35 portot előnyösen tercier butiloxikarbonilosoporttal, míg az oldalláncban levő karboxilcsoporto-• kat tercier-butilészter csoportokkal védjük. A C^terminális paptidtöredék véghelyzetű karboxilcsoporitját is — amennyiben nines amidál- 40 va — előnyösen tercier butilészfer csoporttal védjük. A szintézis végén a védőosaportokként használt tercier butiloxikaribonilesoporitakat és tercier butilészteresoportiobat egyidejűleg savas hidrolízissel pl. trifluoreoetsav felhasználásával 45 lehasítjuk. Az új vegyületeket az előállítás során alkalmazott módszertől függően szabad bázisok vagy sók formájában kapjuk. A sókból a bá- "•" zisok önmagukíban ismert módszerekkel szabadíthatók fel. A szabad bázisok viszont gyógyászati célokra alkalmazható savaikkal való reagáltatás útján sókká alakíthatók, az e célra alkalmas savak példáiként szervetlen savak, • mint halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy hidrogénferomid, perklórsav, salétromsav, tiociánsav, kénsavak, és foszforsavak, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszölősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, álmasav, bonkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenileoetsav, 4-aminoibenzoesav, 4--hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, man- 65 i5 6 dulasav, szalicilsav, á-aminpszalicjlsay, 2-fenoxi-benzoesav, 2-ac»toxI>enzoesäv, metániszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftaliinszulfonsav és szulfanilsav említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható paptideik a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti peptideket enterális, vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyag kiséreté'ben tartalmazzák;. Ilyen vivőanyagként a polipeptidekkel nem reagálóanyagok, pl. zselatin, tejcukor, glükóz, nátriaimiklorid, keményítő, magnéziuimszttearát, talkum, növényi olajok, benzilalikoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy más ismert gyógyszer vivőanyagok használhatók. A gyógyszerkészítményeik pl. liafilizátum vagy folyékony készítmények esetében oldat-, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Az ilyen készítmények adott esetiben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint a tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy eiwulgeálószeraket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen készítmények más gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. így az ilyen készítményekhez az ACTH-terápiában szokásos, a hatás időbeli meghoszszafobítását célzó adalékok, mint zselatinok, a poliflóretinfoszfáit, karfooximetilcellulóz, vagy pedig a fentebb már említett nehezen oldható fémvegyületek, különösen cirikfoszfát, cinkpirofoszfát vagy cinkhidroxid is adható. A találmány szerinti új peptidelket hatástartaimuk meghosszabbítása céljából aminosav-polimerizátumokkal vagy- kopolimerizátumokkal képezett komplex vegyületekké is átalakíthatjuk. Ilyen célra különösen az olyan aminosav-polimerizátumok illetve -kopolimerizátu'mok jöhetnek tekintetbe, amelyek túlnyomórészt savanyú a-aminosavaikat, mint L-, D- vagy D,L-konfigurációjú glutiaminsavat vagy aszparaginsavat tartalmaznak. Az ilyen poilimerizátumok illetve kapolianerizátumok oldalláncaikban szabad karboxilcsoportokat tartalmaznak, míg a terminális kiarfboxilcsoportjuk szabad vagy funkcionálisan módosított pl. észtercsoparttá vagy pedig helyettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, különösen rövidszénláncú alkilcsoportokkal helyettesített amidesopoirtitá átalakított karboxilcsoport lehet. A polimerizátuimok molekulasúlya 10 000 és 100 000 között, előnyösen 20 000 és 80 000 között lehet. A készítmények előállításának céljára előnyösen valamely vízben oldódó, íiziológiai szempontból elviselhető sót, pl. nátrium- vagy ammóniumsót, vagy pedig valamely szerves bázissal, mint trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal vagy más tercier nitrogéntartalmú bázissal képezett sót alkalmazhatunk. Az ilyen polimerek ismert termékek vagy pedig ismert eljárásokkal, pl. a M. Idelson és munkatársai által [J. Am. Chem. Soc. 80, 4631, 3