156216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív amidinek előállítására
156216 8 nitrillből állítható elő akként, hogy azt valamely vízmentes alikan ólban oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oldathoz vagy szuszpenzióhoz vízmentes hidrogénibromid vagy sósavgázt vezetünk, aniiikoris az imidöészter-hidrogénhialogenidsó 5 képződik. Ha ezt a vegyületet ammóniával alkoholos közegben reagáltatjuik, akkor az aimídin-hidrogénhalogenidisó keletkezik. Az imidoészter izolálása természetesen nem szükséges, a felesleges 10 hidrogénhalogenidet azonban célszerűen eltávolítjuk. Az imidoészter előállításánál, a sztöehiometiikus mennyiségben alkalmazott alkanolon kívül más oldószer nem szükséges, jóllehet ilyen típusú reakcióknál eddigiekben egyéb oldószere- 15 ket, vagy a használt alkanolból felesleget használtak. A hidrogénhalogeniideken kívül egyéb savak is alkalmazhatók, de kevésbé kedvező eredménnyel. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik 20 előállításának további változata szerint valamely (II) általános képletű tioamidot — amely képletben Y1 hidrogénatom és Y 2 pedig —SH csoport — a (III) reakcióegyenlet szerint ammóniával reagáltatunk. A tautomer tioamidet a (III) 25 reakcióvázlaton az egyik megjelenési formájában szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (II) általános képletű asmidoximot — atmely 30 képletben Y1 hidroxil-csoport, Y 2 pedig aminocsoport — redukálunk. A redukálási reakciót hidrogén segítségével valamely hidrogénező katalizátor, pl. alummiuimox'idra ' felvitt ródiummal vagy Raney-nikkellel végezzük. 35 Az (I) általános képletű vegyületek előállítására további lehetőséget jelent, ha a megfelelő alkálifémfenátot valamely 2-íhelyzetíbein szubsztituált propionamidinnel reagáltatjuik. Az utóbbi reakciókomponens szubsztituense valamely al- 40 kálifémet felvevő csoport vagy halogénlatom, így tehát pl. nátriumfenátot 2-klórpropionarnidinnel viszünk reakcióba valamely erősen poláros oldószer, mint aoetonitril vagy dimetilfonmamid jelenlétében. 45 Az előállítási reakcióknál képződött termék valamely amidinbázis vagy ennek valamely savas addíciós sója lehet. A kapott terméket kettős elbontással (metatézis) a megfelelő sókká vagy bázisokká, vagy egyéb sókká alakíthatjuk át va- 50 lamely savval vagy sóval vagy bázissal történő reakció útján. Ezt a reakciót oldószeres közegben vagy valamely ioncserélő oszlopon a termék izolálása előirt vagy izolálás és tisztítás után folytatjuk le. A fenti módon a következő sók 55 állíthatók elő: hidrogénjodidok, hidrogénkloridok, szulfátok, laktátok, citrátok, tantarátok, szukcinátdk, oxalátok, p-toluolszulfonátok, p-iklórbenzölszulfonátdk és maleátok. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek 60 savas addíciós sói gyógyászati készítmények formájában használhatók. E gyógyászati készítmények valamely kiválasztott vegyületet és a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos vivőanyagot tartalmaznak. A kémiai szintézis 65 során előállított vegyületek vagy azoknak a felhasznált oldószereikben vagy szuszpendálószerekben való oldatai és szuszpenziói nem tekinthet tők gyógyászati készítménynek. A vegyületeket gyógyászati célokra ugyanis célszerűen savas addíciós só formájában különálló gyógyszerészeti egységek alakjában használjuk, amelyek például perorális adagolásra alkalmasak. A perarális alkalmazásra például tablettákat, ostyát vagy kapszulát használunk, amelyek előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Felhasználhatók a hatóanyagok granulát, por, oldat vagy szuszpenzió alakjában is, valamely vizes vagy nem vizes folyadékban. A gyógyászati készítmények előállítása — amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet és egy a gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagot tartalmaznak — a gyógyszerkémiai iparban szokásos módszerekkel történhet. Az (I) általános képletű vegyületekből granulátok úgy állíthatók elő, hogy a por alakú vegyületet valamely kötőanyaggal elkeverjük és nedves granulálás vagy préselés segítségével granuláljuk. A granulátokat vagy közvetlenül felhasználjuk, vagy lágy zselatinkapszuláfcba töltjük valamely diszpergálószerrel együtt, esetleg valamely kenőanyag és diszpergálóanyag felhasználásával tablettákká préseljük. A gyógyászati készítmények segédanyagokat, mint hígítószereket, ízesítő- vagy bevonószeneket is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálatok alapján megállapítottuk azt, hogy felnőtt ember részére a megfelelő gyógyszerdózis 20—200 mg/kg testsúly értékek között van. A helyes dózist természetesen nem lehet állatokon végzett kísérletek alapján pontosan megállapítani, mivel a vérnyomáscsökkentő szerek felszívódásában az ember és állat között különbség tapasztalható. A találmány oltalmi körébe tartozik tehát az (I) általános képletű vegyületek, vagy ezen vegyületek savas addíciós sóinak, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználásával az emlősök vérnyomása csökkenthető. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás egyes részleteit szemléltetik. A megadott hőmérsékleti értékék C°-okban értendők. 1. példa: 257 g m-klónfendl és 276 g vízmentes káliumkarbonát 300 ml vízmentes etilmetiliketonban képzett keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, eközben pedig 89,5 g 2-klórpropionitrilt és 1 g finoman elporított káliumjodádot tartalmazó 150 ml vízmentes etilmetilketont" csepegtetünk hozzá. Az adagolást 1 óra leforgása alatt fejezzük be, a keverést és melegítést összesen 4 óra hosszat végezzük, ezután pedig az etilmetilketon főtömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, és éterrel ki-4
