156202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-indol-származékok előállítására
156202 4 a hidrazino-ceo'porthoz viszonyítva méta- vagy para-helyzetben áll — vagy ennek valamely sóját hevítés mellett valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő keton-származékkal — e képletben R3, R 4 , R 5 , m és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, erre alkalmas oldószerben, valamely alkalmas kondenzálószer jelenlétében vagy éneikül. A fenti reakció oldószer nélkül is végbemegy, kívánatos azonban jó eredmények elérése érdekében oldószert alkalmazni. Oldószerként szerves savak, pl. ecetsav, nempoláris oldószerek, mint ciklohexán, alkoholok, mint etanol és hasonlók használhatók. Olyan esetekben, amikor a reakcióterméket valamely savval képezett só alakjában kapjuk, kondenzálószert nem feltétlenül szükséges alkalmazni, egyébként azonban rendszerint kondenzálószer jelenlétében dolgozunk. Erre a célra szervetlen savak, mint sósav, fémhalogenidek, mint cinkklorid, bórfluorid, továbbá polifoszforsav és hasonlók alkalmazhatók. A reakciót általában 50 C° és 180 C° közötti, előnyösen 65 C° és 95 C.° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Néhány órai idő általában elegendő a reákoió teljes végbemenetelére. A reakció lefolyása után a kívánt terméket sok esetben közvetlenül csapadék alakjában kapjuk; ha azonban a termék nem válik ki közvetlenül, akkor azt az oldószer bepárolása vagy vizes ecetsav, petroléter, éter vagy más, a terméket nem oldó folyadék hozzáadása útján választhatjuk le. Megjegyzendő azonban, hogy a fentemlített oldószerek, reakcióhőmérsékletek és kondenzálószerek csupán példaképpen kerültek megemlítésre, a találmány köre egyáltalán nincsen ezek alkalmazására korlátozva. A találmány szerinti eljárás önmagában is új, emellett új, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő N^acil-ifenilhidrazin-szárimazékok is. A találmány szerinti eljárásban újdonságot elsősorban az N-acilcsoporttal helyettesített indolszármazékoknak a Fischer-féle indbl-gyűrűzárási reakció útján, az NMielyzetfoen acilcsoporttal helyettesített aszimmetrikus hidrazinszármazékokból való szintézise képez. Az N-acilcsoporttal helyettesített indolszármazékok ilyenfajta szintézLs-niódszerót sem Elderfield „Heterocyclic Compounds", 3. köt. (1952), 1. fejezet, 1—274. old., W. C. Sampter és F. M. Miller „Chemistry of Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems" (1954) 1—69. old., sem pedig az újabban közzétett ilyen tárgyú irodalmi közlések nem ismertetik. Az említett típusú vegyületek már ismert képviselőinek előállítására eddig alkalmazott eljárások körülményesek, minthogy először az indolszármazékot szintetizálják az ilyen eljárások szerint, azután ezt nátriumsóvá alakítják, 10 15 20 25 S0 40 45 50 55 60 65 végül pedig az indolszármazék így kapott Hétriumsóját acilezik. A Fischer-íéle indol-gyűrűzárási reakciót eddig általában eléggé erélyes reakciókörülmények között folytatták le és így, ha a kiindulóanyagként alkalmazott hidra2Ínszármazékot előbb acilezték, akkor az acilezett vegyület a reakció során elbomlott. Ezért ilyenfajta, N-acilezett indolszármazékokat eddig nem is igyekeztek ezen a szintézis^úton előállítani. A jelen találmány feltalálói voltak az elsők, akik az N-acilcsoporttal helyettesített indolszármazékok ilyen úton való közvetlen szintézisét kikísérletezték és megvalósították. A találmány szerinti eljárás jó termelési hányadokkal adja a kívánt N-acilindol-szárimazókokat. Emellett az eljárás mind laboratóriumi, mind ipari méretekben előnyösen folytatható le, minthogy nem igényel az említett ismert módszerékhez hasonlóan bonyolult műveleteket. A találmány szerinti eljárással könnyen előállítható indolszármazékak sorában elsősorban azokat említhetjük meg, amelyek R1 helyén hidrogénatomon kívül metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, n-propil-, izopropü-, metiknerkapto-, etilmerkapto-, csoportot, vagy pedig klór-, bróm- vagy fluoratomot, R2 helyén metil-, etil-, izqpropil-, n-ipropil-, n-butil-, n-tpentil-, klórmetil-, 2-klóretil-, 2,3-diklór-n-propil-, viral-, allil-, 1,3-pentaddenil-, fenil-, p-kilórfenil-, p-metoxifenil-, p-brómfenil-, p-fluorfenil-, p-hidroxifenil-, p-tolil-, 2-tienil-, 2-furil-, 2--tiazolil-, 5^klór-2-'tieml-, 3Hpiridil-, 4-piridil-, cinnamil-, fenoxiaoetil-, N-metilhexahidro-3--piridil-, p-klórcinnamil-, pHmetilciannamilvagy yS-3-piridil-vinil-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, fenil-, p-4dórfenil-, p-tolil-, p-metoxifenil-, p-hidroxifenil-, m-tolil-, p-metiltiofenil-, m-klórfenil-, m-metoxifenil-, nnhidroxifenil- vagy m-metiltiofenil-csoportot, R4 helyén hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot, R5 helyén hidrogénatomot, p-klórfenil-, p-metilfenil-, p-metoxifenil-, metil-, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoportot, R6 és R 7 helyén adott esetiben hidrogénatomot, metil-, etil- vagy fenilcsoportot, NR6 R 7 csoportként pedig piperidil- vagy pirrolidil-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható új 1-acilindol-szárinazékok közül számos vegyület rendkívül előnyös gyulladásgátló hatást mutat, igen csekély toxikusság mellett, Így pl. — amint ezt a farmakológiai kísérletek eredményei mutatják — az olyan vegyületek, mint az alább felsoroltak: lHÍp-klárbenzoilJ^-anetil-S-etil-S-metoxi-indol, l-(pJklórbenzoil)-3-etil-5-metoxi-indol, l-(p-klórbenzoil)-2-metil-3-benzil4ndol, l-(p-klórbenzoil)-3-metil-5-metoxi-indol, l-(p-klórbenzoil)-2,3-dimetil-5Jmetoxi-indol stb. rendkívül kis mértékű toxicitást mutatnak jó gyuUadásgátló hatás mellett és így terápiás •2
