156202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-indol-származékok előállítására
156202 szélességük igen nagy az ismert elsőrendű gyulladásgátló gyógyszerekéhez viszonyítva. Egyes ilyen vegyületek farmakológiai tulaj-6 donságait; az ismert fenilbutazon és indomethacin tulajdonságaival összehasonlítva az alábbi táblázat szemlélteti: Vegyület Adag (per os) Aktivitás . mg/kg LD50 (per os) mg/kg Terápiás arány l-(p-klórbenzoil)-2^metil-3-etil-5-metoxiindol l-(p-klórbenzoil)-3-etil-5Hmetoxi-indol l-(p-klórbenzoil)-2j metil-3-benzil-indol l-'(p-iklór, benzoil)-3-mietil-5 j metoxi-indol l-(p-klórbenzoil)-2,3-dimetil-5j metoxi-indol fenilbutazon indometihacin 100 mg + + 1500 15 100 mg + + 1500 15 50 mg + 1500 10 150 mg + + 100 mg + + 1500 15 100 mg + + 1500 15 40 mg + 780 7,i 100 mg + + 2,5 mg + + 25 10 Megjegyzések: Az aktivitás mértékét a vegyületnek a patkány hátsó lábán karrageninnel kiváltott ödéma elleni gátló hatása képezte. Az 50%-os letalis adagot az orális beadás után egy héten belül bekövetkező hatás alapján határoztuk meg. A terápiás arányt az 50%-os letalis adagnak + + aktivitást mutató adaghoz való arányaként számítottuk. Az indomethacin a leghatásosabb nem-szteroid jellegű' gyulladásgátló gyógyszer, amely eddig ismeretes, nagy hatásossága azonban nagyfokú toxikussággal jár együtt. A jelen találmány feltalálói megfigyelték, hogy patkányon, 100 mg/kg indomethacin orális beadása után belső vérzés tekintélyes mértékű fellépése állapítható meg az állat ürülékében. Még 15 mg/kg orális adagok esetében is megfigyelhető volt belső vérzés fellépése. Emellett a vegyület késleltetett toxikussága is igen gyakran tapasztalható volt; valamennyi indoimethacinnal kezelt és elhullott egér beleiben számottevő mértékű vérzés volt megfigyelhető. A fenilbutazon is széles körben alkalmazott, elismert gyulladásgátló gyógyszer, amelyet az ilyen jellegű szerek egyik legjobb képviselőjének tekintenek, hatása azonban nagyfokú akut toxikusságához viszonyítva eléggé csekély. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállítható fentemlített vegyületek még 1000 mg/kg-ot meghaladó orális adagokban seim mutatnak toxikus tüneteket a patkányokon; akut toxikusságuk minimálisan kicsiny. Nem volt azonban az állat ürülékén sem tapasztalható semmilyen belső vérzésnek a nyoma. Ezzel szemben ezek a vegyületek jóval hatásosabbak, mint a fenilbutazon és az oxifenbutazon, terápiás szélességük jóval nagyobb, mint valamennyi említett nem-szteroid jellegű ismert elsőrangú gyulladásgátló szeré. Ezért nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás új termékei rendkívül értékes gyógyszerek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy ezek a 20 példák semmiképpen sem tekiníihetők korlátozó jellegűnek a találmány terjedelme szempontjából. 25 30 35 í. példa: 9,2 g N1 -(p-klórbenzoil)-N 1 -(p-metoxifenil)-hidrazin-hidroklorid és 49 g benzilaceton elegyét 2,5 óra hosszat hevítjük 75—80 C° hőmérsékleten. Ezután kiszűrjük a reakcióelegyből a képződött 1,6 g ammóniuimkloridot és a szűrletet hűtőszekrényben 3—4 C°-on állni hagyjuk. A levált kristályokat szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 9,8 g l-(p-klórbenzoil)-2-metil-3-4>enzil-5-imetoxi-indolt kapunk, amely 113— 114,5 C°-on olvad. Etanolból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 123—124 C°-ra emelkedik. 2. példa: 9,2 g NLÍp-klórbenzoilJ-Ni-Íp-metoxifenil)-hidrazin-hidroklorid és 10,8 g metiletilketon elegyét 25 percig hevítjük 75 C° hőmérsékleten. 45 A levált 1,5 g ammóniumkloridot kiszűrjük és a szűr let et csökkent nyomás alatt bepárolj ük; maradékként 8,3 g nyers l-(p-klórbenzoil)-2,3--dimetil-ö-metoxi-indolt kapunk, amely 85—86 C°-on olvad. Ha a nyers terméket etanolból 50 átkristályosítjuk, 93—04 C0j on olvadó tiszta kristályos terméket kapunk. 3. példa: 55 10 g Ni-Íp-klórbenzoilJ-Ni-Íp-metoxifenil)-hidrazin-nhidrokloridot 150 ml száraz benzolban szuszpendálunk és 5 g n-butil-aldehidet csepegtetünk hozzá. Ennek befejezése után a hőmérsékletet fokozatosan emeljük, majd a reakció-60 elegyet 30 percig 70 C°-on tartjuk. A levált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítjük és a levált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd petroléterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 35 9,0 g nyers kristályos l-(p-klórbenzoil)-3-etil-3
