156195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-azabiciklo(3,3,1)nonán-származékok előállítására
156195 3 nonáint vagy ezek elegyét valamely ásványi sav és valamely 1—3 szénatomszámú alifás alkohol jelenlétében hevítjük. A találmány szerinti eljárást a gyakorlatban célszerűen a következőképpen hajthatjuk végre: A kiindulási anyagként felhasznált II képletű vagy III képletű 3-azabiciiklo(3,3,l)!nonán-származélkot vagy ezek elegyét egy ásványi sav és egy 1—3 szénatomszámú alifás alkohol elegyéhez adjuk és a képződött elegyet kb. 100—160 C°-os, célszerűen 130—140 C°-os hőmérséklettartományban kb. 1—5 órán át melegítjük. A találmány szerint felhasználható alkoholok előnyös képviselői a metanol, etanol, n-propanol és izopropanol. A reakciót a találmány szerint célszerűen nyomás alatt önmagában ismert módon, pl. egy általánosan alkalmazott zárt csőiben hajtjuk végre, és így a reakcióidőt kielégítően csökkenthetjük. A találmány szerint felhasználható ásványi savak előnyös példáiként a sósavat, foszforsavat, kénsavat és hasonlókat említjük meg. A reakcióban felhasználható ásványi sav mennyisége a kiindulási anyag 1 móljára számítva általában legalább 1 mól lehet. A találmány szerinti eljárásban bármely egyéb külön oldószer felhasználása felesleges, minthogy az itt alkalmazott alkohol mind reagensként, mind pedig reakcióközegként szolgál. A reakció lejátszódása után a reaíkcióterméket (szabad bázis) a reakcióelegyből önmagában ismert módom választhatjuk el. így pl. az alkoholt csökkentett nyomásom desztiUációval eltávolítjuk, a maradékot megfelelő alkalikus anyaggal, pl. cc. ammóniaoldattal meglúgosítjuk, a lúgos elegyet megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. éterrel extránáljuk és az oldószert mosás és szárítás után desztiUációval eltávolítjuk. A fentiek szerint előállított I képletű szabad bázist hagyományos módon savval képezett addíciós sójává alakíthatjuk pl. úgy, hogy a bázist ásványi savval, mint sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savval, mint borkősawal vagy citromsavval hozzuk reakcióba. A találmány szerint előállított I képletű aktív bázist vagy savakkal képezett addíciós sóit önmagukban, vagy gyógyászati készítmény formájában adhatjuk be. Ha a beadagolás gyógyászati készítmény alakjában történik, a találmány szerint előállított I képletű aktív bázist vagy savakkal képezett addíciós sóit bármely, a gyógyászatban orális vagy parenterális beadagolásra általánosain alkalmazott formába hozhatjuk. A parenterális készítmények, így az injektálható oldatok és szuszpenziók a legelőnyösebbek, azonban orális készítményeket, mint tablettákat, kapszulákat, porokat és orális szuszpenziókat is alkalmazhatunk. E készítményeket a találmány szerint előállított aktív bázisnak, vagy savakkal képezett addíciós sóinak felhasználásával a szakember száméra ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított aktív bázisokat vagy savakkal képezett, addíciós sóikat felnőtteknek általában valamely szokásos, a szabad bázisra számított 10—50 mg^os adago-5 lási egységekben, a szükségnek megfelelő optimális időiközönként adhatjuk be. Az adagolás egysége ós az adagolási időközök természetesen változtathatók és a szakember számára nyilvánvalóan azok a fájdalom erősségéig tői és a beteg (reakciójától függnek. Egy, a találmány szerint előállított savaddíciós sót tartalmazó injektálható oldat pl. az alábbi lehet: 15 Összetevők: 3-me|til-9ia-fenil-9/?-metoxi-3-2o ^azabiciklo(3,3,l)nonán-citrát 25 mg Nátriumíkiloirid 9 mg 1 ,n nátriumhidroxid 0,09 ml Injektálási célokra alkalmas steril desztillált víz q. s. ad 1 ml 25 A felsorolt anyagokat gondosan összekeverjük, feloldjuk, majd injektálási célokra megfelelő ampullákba töltjük. 30 A találmány részleteit a következő példák szemléltetik, anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 35 1. példa: 3^metil~9a^fenil-9/?-n-propoxi-3-azabiciklo (3,3,l)nonán előállítása 40 530 mg 3smetil-9ia-fenil-9^-hidroxi-3-azabiciklo(3,3,l)nonán 20 ml 4%-os n-propanolos sósavval képezett oldatát viisszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűlés után a propanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a mara-45 dékot cc. vizes ammóniával meglúgosítjuk és a lúgos elegyet kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokajt vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az étert ledesztilláljuik. Színtelen olaj 50 formájában 580 mg kívánt terméket kapunk. IR-spektrum: lmax (folyadékfilm): 2930, 1602, 1462, 1268, 55 1147, 1079+ 1040, 1000, 975, 918, 831, 766, 755, 740, 700 cm-1 . +erős abszorpciós sáv, amely étersáv jelenlétére utal. 60 NMR-spektrum: 2,23 ppm (szingulet) N—CH3 0,78 ppm (triplet J = 6 cps)CH3—CH 2 —CH 2 —O 2.83 ppm (triplet J = 6 cps)CH-,—CH2—CH2—O 65 7,2—7,7 ppm (multiple!) C6H 5 2
