156186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-9béta,10alfa-szteroid-vegyületek előállítására
156186 tot előbb vízzel, majd vizes riátriümhidrogénkarbonáitoldattal, végül istoét vízzel mossuk, 0,1 ml piridin hozzáadása után áz oldószert elpárologtatjuk; maradékként olajszerű alakban kapjuk a 6,6-dibróm-9/?,10ía-pregn-4-én-,3,20-diont. Ezt a 6,6-dilbróm-vqgyületet 2 ml száraz piridinben oldjuk és a kapott oldatot 45 percig hevítjük 90° hőmérsékleten. A reakcióelegy feldolgozása során 0,8 g nyers terméket kapunk, ezt egy 15 g szilikagélit tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot benzol-aceton elegyekkel eluáljuk, növekvő részarányú acetont alkalmazva. A megfelelő frakciókból 0,4 g nyers 6-ibí| &m-9;y3',10!a-ipregna-4,6Hdién-3,20-diont nyerhetünk ki. Etanolból történő átikristályosítás után 0,25 g tiszta vegyületet kapunk, amely vákuumban 107—108°-on bomlás közben olvad. ^max. = 292 milliímiíkron; s = 19 000. [a]25 D = — 321 ° (kloroform). 2. példa: 1,18 g e^-brám-g^lOia-pregn^-én-S^Q-diont az 1. példában leírthoz hasonló módon éterezünk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 ml acetont adunk hozzá; a kapott oldatot 0° hőmérsékletre hűtjük le, imajd N-bróimszukcinimiddel brómozzuk. Az így kapott 6,6-dihrám-9/J,10a:-pregn-4jén-3,20-dÍQnt az 1. példában leírthoz hasonló módon delhidrobrómozzuk és a reakcióelegyiet feldolgozzuk. Ily módon a 6-bróm-9/?,10a-pregn-4,6-dién-3,2Q-dion hozamát 0,40 g-ra emelhetjük. 3. példa: 6/^bróm-9i/5,10a-pregn~4-én-3,20-diont a 2. példában említett módon éterezünk. A brómazást azonban egyenértékű mennyiségű brómmal végezzük. A kapott 6,6-dibrám-9/?,10a-prqgn-4-én-3,20-dion dehidrobrómozása és a szokásos módon történő feldolgozás után 0,35 g 6-brótm-9/?,10a-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk. 4. példa: 0,814 g 6!/ 3 l -:klór-17a^hidroxi-9:/?,10ia-pregn-4-•j én-3,20-dion-17-acetát 15 ml száraz dioxánnal készített oldatához keverés közben 0,7 ml etil-ortoíformiátdt és 28 mg p-toluolszulfonsavat adunk. Az oldatot szobahőfokon, fény kizárásával 22 óra hosszat állni hagyjuk. Azután 0° hőmérsékletre hűtjük az oldatot és ehhez a behatott 3-enoléte'r-oldathoz keverés köziben előbb 20 -ml hideg acetont, majd 0,2 g száraz nátriuimaoetát 2 ml vízzel készített oldatát, azután 0,75 g N-brómszukciniimidet, végül 0,2 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat tovább keverjük, majd vízbe öntjük és benzol^éter eleggyel extraháljuk. Az egyesített kivonatot nátriumkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk. A .benzoics oldat szárítása és a benzol vákuumban történő elpárologtatása után barnás gyantaszerű terméket kapunk, amely 236,5 millimikronnál 230 a (1%, 1 cm) »értéket mutat és lényegileg e-bróm-B^lór-niaHtadroxi-g^lOia-pregn-4-éh-3,,2! 0-dion^l7aceitátiból áll. A fenti /módon kapott gyantaszerű terméket 5 ml piridiniben oldjuk és az oldatot 1 óra S hosszat hevítjük kb. 95 C° hőmérsékleten. A szokásos módon történő feldolgozás után 0,66 g maradékot kapunk, ezt egy 12 szilikagélt tartalmazó oszlopon kroniatografárjuk. A megfelez lő frakciókból 0,48 g 6^klar-17icHhidroxi-9ß,10ia-10 -pregna-4,6-dión-3,20-dion-17^acetátot kapunk. Etanolból történő átikristályosítással tiszta terméket nyerhetünk, amely 150—151°-on bomlás közben olvad. *max. — 286 miUimikron; £ = 20 800, 15 [ a ]25 D = _401° (kloroform). 5. példa: 20 9,2 g 6/?-fluor-9/?,10«-pregn-4-én-3,20-dion és 0,37 g p-toluolszulfonsav 185 ml száraz tisztított hexán és 9,2 ml etil-ortoformiát elegyével készített oldatát szolbahőfokon, sötétben 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 25 0° hőmérsékletre hűtjük le és 300 ml 0° hőmérsékletű acetont adunk hozzá. Az így kapott 3--enolétert azután brómozzuk oly módon, hogy 0" hőmérsékleten, keverés közben 34 ml vízben oldott 3,4 g nátriumacetátott, azután 8,1 g N-30 -forómszunkcinimidet, végül 3 ml ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük 0° hőmérsékleten, majd 2 liter jeges vízzel hígítjuk, meitilénlkloriddal ós petroléterrel extraiháljuk, az egyesített kivonatot vízzel 35 majd vizes nátriumhidrogénfcarboinátoldatital, végül ismét vízzel mossuk. 1 ml piridin hozzáadása után az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 6-bróm-6-fluor-9/?,lGa-pregn-4-én-3,20--diont kapunk, ezt 10 ml piridinben oldjuk. Az 40 oldatot 45 percig hevítjjük 90° hőmérsékleten. A szokásos feldolgozás termiekéként 8,1 g sötétbarna színű gyantás anyagolt kapunk. 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatograíálva, 4,53 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket 45 tartalmazó frakciót, Etanolból —25° hőmérsékleten történő átkristályosítás után 3,70 g 6--fluor-9/í,10íeHpregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, amely 177—178,5°-om olvad. 2m „. = 285 miUimikron: s = 23 600. 50 [ía] 25 D = —263° (kloroform). 6. példa: 10 g 6a- és 6^-fluor-17ö-hid:roxi-9,ő,10a-pregn-55 -4-én-3,20-dk>n-17-aoatát elegyet 200 ml tisztított száraz dioxánban oldunk, az oldathoz 10 ml etil-ortoformiáitot és 400 mg p-toluolszulfoasavat adunk. A reakcióelegyet szoíbahőfokon 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0° hőmérsékletre hűtjük le és 300 ml 0°-os acetont, majd 34 ml 0° hőmérsékletű vízben oldott 3,4 g nátriumiaceitátot, azután 9,2 g porított N-brómszukcinimidet, végül 3,3 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0° 65 és 5° közötti hőmérsékleten, majd a szokásos 4
