156148. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,1,5-benzoxadiazocin-származékok előállítására
3 oxid, káliumhidroxid); alkálilföldfémhidroxiAxk (mint kalciumhidroxid és hasonlók); áUfcáii-alkoholátoik (mint nátriumimetilát); alkálihidridek (mint nátriumbidrid); alkáhamidok (minrt nátriumamid). A fentiékkel kapcsolatiban csak az 5 a feltétel, hogy az (I) képletű vegyületek reagáltatása a megfelelő, (II) képletű vegyületekhez vezessen. Előnyösen alkáhíémhidroxidokat (mint nátriumhidroxid) vagy alkálifémalkoholátok'at (mint nátriurrMnetilát) alkalmazhatunk. 10 A reakició — mint már említettük — bármely szerves oldószerben végrehajtható. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkanolok (minit metanol és etanol); éterek (mint dioxán, dimetoxietán és lü tetrahidrofurán) vagy bármely hasonló, inert szerves oldószer felhasználható. Előnyösen vízzel elegyedő, inert szerves oldószerek alkalmazhaitólk. 10 A „halogén" kifejezés — amennyilben mást nem közlünk — mind a négy halogént, azaz klórt, fluort, brómot és jódot magában foglalja. Amennyiben Rí halogént képvisel, jelentése előnyösen klóir- vagy tarómatom. Amiennyiben 25 R4 halogént képvisel, jelentése előnyösen fluoratom. A „kis szénatomszámú alkil" kifejezésen egyenes- vagy eMgazóláneú szénhidrogén-gyökök értendők (pl. metil, etil, n-propil, izopropil és hasonlók). Az „alkilszulfonil" kifeje- SO zés kis szénatomszámú, egyenes- vagy elágazóláncú alkilgyököt tartalmazó szulfonil^csoportokra vonatkozik (pl. mezil). Az „aril-szulfonil" kifejezésen előnyösen íenil-gyököt, helyettesített fenil-gyököt {pl. kis szénatomszámú alkil- 35 -gyökkel helyettesített), vagy naftil-gyököt tartalmazó szulfonil^csoiportok értendők. Az arilszulfanil-esoport pl. -benzolszulfonil- vagy tozil-gyök lehet. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy az „aril" kifejezésen előnyösen fenil- 4" vagy helyettesitett fenil-gyök (pl. alkiWielyettesített fenil-gyök, mint tolil és hasonlók) értendő. A „kis szónatoimszámiú" megjelölés legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó csoportokat jelent. 45 A (II) képletű vegyületek gyógyászatilag értékes vegyületek előállításánál felhasználható fontos alapanyagok. E vegyületek azonban szedatív, izomrelaxáns és antikonvulzív szerként önmagukban is alkalmazhatók. Az A helyén 50 piridil-Hgyököt tartalmazó új (II) képletű vegyületek közül különösen előnyöseik azon származékok, melyeikben a 6^piridil^osoport a benzoxadiazooin^gyűrűvel a piridil-csopart 2-helyzetében kapcsolódik. Különösen előnyösek azon 55 vegyületek, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, Rt jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom és a halogénatom a benzoxadiazin-gyűrű 8^helyzetéhez kapcsolódik. A találmányunk tárgyát képező eljárással 60 előállítható (II) képletű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot vagy sóját és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények for- 65 4 májában nyerhetnek alkalmazást. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, gumnii arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialMlénglikolok, vazelin, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd i(pl. kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagok (konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, pufferek) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa: 6 g (15 millimól) 2'-foenzoil-2,4'-diklóracetanilid-szin-oxim és 200 ml dioxán oldatához 15 ml 2 n nátriumhidroxid-oklatot adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az átlátszó, sárga oldathoz 20l0 ml vizet adunk és a kiváló fehér csapadékot (op.: 296—2,99 C°, bomlás) leszűrjük, A szűrletet 3 n sósavval pH 6-ra megsavanyítjuk és a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A kiváló sárga olajat metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradék benzolos kristályosítása után 165— 186 C°-on olvadó terméket kapunk. A szűrlethez hexánt adunk, a kiváló kismennyiségű amorf anyagot az átlátszó oldat dekantálása útján eltávolítjuk. További hexán adagolásikor 122—ű.'3S C°-on olvadó kristályos anyag válik ki, melyet leszűrünk. A nyert szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot benzolból kristályosítjuk. A termék 0,3 g, .197—199 C° olvadáspontú 8-Móir-l ,3-dlihidro^6-f enil-2H-4,l ,5--benzoxiadiazocin^2-on. A fenti eljárás az alábbi kiindulási anyagok felhasználásával is elvégezhető: 1. S-ibróm-^-benzoil-á'-klóraoetanilid-szin-oxim (op.: 1)4©—IM» C°) és 2. 2'-ibenzoil-4'-klór^2-jódacetanilid (op. 148— 148 C°) inkább mint a korábban leírt 2'-tenzail-2,:4'-diklóiraoetanilid-szin-oxim. 2. példa: 2%benzoil-2^klór-4'-triflüormetilacetanilid-szin-oximot (op.: 174—il'76 C°) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3-dihidro-6-fenil-8-tritfluormetil-H2iH-4,il^5-benzoxadiazocin-;2-on:ná alakítunk (op.: 212—214 C°, metanolos kristályosítás után). 3. példa: Toziloxiaoetilkloridból és 2^amiino-5-klór^benzofenon-szin-oximiból 2'-benzoilj4'-klór-2--(p-tolilszulfonil-'OxiJ^a'Oetanilid-szin-oximot (óp. 159—160 C°) készítünk. Az ily módon nyert n
