156120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-2-piperidil-tetrahidrofuránok előállítására
156120 21 22 kősav 200 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk. A tartanát 'csaknem mennyiségi hozammal kikristályosodik. Ezt ,1 liter etanol és 2.00 ml víz elegyéből kétszer, majd 000 ml etanol és 2201 ml víz elegyéből egyszer átkristályosítjuk. 5 Az így kapott itartarátból 2 n nátriumhidroxid oldattal és éterrel való rázás útján kapjuk viszsza a szabad bázist. Ennek fajlagos forgatóképessége Í[Ö,]D ='+4° ±0,5° .(kloroformban, 2%). 18,35 g fenti bázist 75 ml etanolban oldunk és 10 ezt az oldatot •hozzáadjuk 10,35 g D-iborkősav 75 ml etanol és 75 ml víz elegyével készített oldatához. Az így kapott tiartarátot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A fenti módon felszabadított Ibázis fajlagos tor@atóképessége: 15 [cr]D = +10 o ±0,5° (kloroformban, 2%). D-iborkosa wal ezt újból tiartaráttá alakítva és etanol víz elegyből átfcríisitályosítva, a kapott tartiarát 241—345°-om olvad. Az ebből előlállított (+)-2>-(p^klóirfenil)-2-(4-piperidil)-te, trahid!roífurán faj- 20 lagos f orgia tóképessége: [O]D = +15° +0,5° (kloroformban, 2%). Ha ezt a bázist etilacetátban oldjuk és etainolos .sósav oldatot adunk hozzá, akkor a (+)-,2-i(piklórfenil)-2-i(4-jpiperidil)-tetrahidrofurán-hidírokloridot kapjuk, {'«]D = +15° ± 25 ±0,5° (kloroformban, 2%). Az 1—3. kristályosítás anyalúgjait egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékból 2 n nátriumhidroxid oldat és éter segítségével elkülönítjük a bázist. Ennek fajlagos íforgiatóképes- 30 sége: :[,a]D=-J 4°±iO,5° ((kloroformban, 2%). Ezt a bázist etanolban oldjuk, majd D-borkősav etanol és víz 1 : d arányú elegyével készített oldatát adjuk hozzá. A számított mennyiségű tartarát kb. Véének kikristályosodása után a 35 levált kristályokat leszívatással elkülönítjük, az anyalúgot szárazra bepároljuk és a maradékot etanol és víz i2t : 1 arányú elegyéből ismét kristályosítjuk, de oly módon, hogy a számított mennyiségű termék kb. í / i -énék kikristályoso- 40 dása után a kristályokat ismét leszívatjuk, az anyalúgot szárazra bepároljuk és a maradékból a bázist felszabadítjuk. Ennek az eljárásnak a megismétlése útján kapjuk a (—)-2-(p-klórfenil)-2^(4-piperidil)-tetr:áhidirofuránt, i[ia]o = —'15° ± 45 ±0,5° (kloroformban, 2%). 19. példa: Tablettánként 100 mg 2^p-klóirfenil)-2-(4-pi- 50 peridil)-tetrahidrofuránHhidrokloridot tartalmazó tablettázott készítményt pl. az alábbi összetételben állíthatunk elő: Tablettánként 55 60 Előállítás: 2-.(p~Wórfenil)-2-(4-j piiperidil)-jtetirahidirofurán-hidroklorid 100 mg tejcukor 50 mg búzakeményítő 50 mg kolloid kovasav 13 mg marantakeményítő 24 mg talk um 12 mg magnéziumsztearát 1 mg A 2^(fHklórfeml)-2-!(4-piiperid:il)-tetrahidrofumn-hidrokloridot a tejcukorral, a foúzafceményítő egy részével és a kolloid kovasavval összekeverjük és a keveréket átszitáljuk. A íbúzakeményítő fennmaradt részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn melegítve csirizzé alakítjuk és a fenti porkeveréket ezzel a csirizzel kissé képlékeny masszává összegyúrjuk. Ezt a képlékeny masszát egy kb. 3 mm lyukibőségű szitán átnyomjuk, megszárítjuk és az így kapott száraz szemesés anyagot még egyszer átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a marantafceményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot, majd az így kapott keveréket 250' mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a 2Hhelyzetben egy karbociklusQS ariUgyölköti és egy pijperildiilgyiököt tartalmazó tetriahidrofuiráinsziánmazékok előállításaira, i(,niíim©]rlett az „ariigyök" a továbbiakban mindig kairbociklusos ariigyököt jelent) azzal jellemezve, hogy a) vailaimiely oly 'teitrahiiidiroifuráiniszárimazáikibiain, amely a 2-helyzetben egy ariigyököt és egy piridilgyököt tartalmaz, ; a piridiilgyököt piperidilgyökké redukáljuk, vagy b) valamely oly butánszármazékot, amely az 1 ^helyzetben egy arilgyöfcöt és egy piridilgyököt, az 1- és 4-helyzetek egyikében egy hidroxilcsoportot, másikában pedig egy lehasítható X-gyököt vagy egy e helyzetiből kiinduló kettőskötést tartalmaz, intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá, vagy c) egy oly tetrahidrafuránszármazékban, amely a 2-helyzetben egy ariigyököt és egy piperidilgyököt tartalmaz és a piperidil-gyűrűben és/vagy egy adott esetben jelenlevő N^helyettesítőlben a nitrogéniatommal szomszédios szénatomok legalább egyikén oxo-csoportot hordoz, a jelenlevő oxoHcsoportot ill. ^csoportokat metiléncsoporttá redukáljuk, vagy d) egy oly tetrahidrofuránszármazékban, amely a 2-helyzetiben egy arilgyöfcöt és egy piperidilgyököt tartalmaz és a piperidilgyök nitrogénatornján egy lehasítható Y aeilgyököt hordoz, az Y acilgyiöfcöt lehasítjuk, és kívánt esetben az előállítandó végterméknek megfelelően további helyettesítőket viszünk be a vegyületbe vagy meglevő helyettesítőket lehasítunk vagy átalakítunk és/vagy a nacemát alakjában kapott terméket optikai antipódusaira választjuk szét és/vagy a szabad bázis alakjában kapott terméket sóvá vagy a só alakjában kapott terméket szabad bázissá alakítjuk át. . 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli mióidjia, azzal jelüemiezive, hogy a piridiilgyök redukálását naszoens hidrogénnel végezzük. (1966. 250 mg 65 I. 19.) 11
