156120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-2-piperidil-tetrahidrofuránok előállítására

156120 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsárgokiat mutatnak. Különösen a protozoák, elsősorban a plazmódiumok ellen hatásosak, amint ez állatkísérletben pl. Plasmodium berghei kórokozóival fertőzött egéren kimutatható; hatásosak továbbá a piroplazmák, mint a Babesia, Babesiella és Theileria fajok ellen is. Hatásosak ezek a szereik az olyan plazmódiumok ellen is, amelyek az ismert maláriaellenes szerekkel, pl. a chloroquinnel és primaquinnel szemben rezisztensek. így ezek az új vegyületek a malária, babesiosis, theileriosis, anaplasmosis és hasonló fertőzések ellen, különösen pedig a malária rezisztens alakjai ellen alkalmazhatók a gyógyászatban Hatásosak továbbá ezek az új vegyületek tumorgátló, a központi idegrendszert izgató, hipokoleszterinémiás és diuretikus szerekként is. Emellett ezek az új vegyületek értékes közbenső termékek is lehetnek további hasznos anyagok, különösem farmakológiai aiktávátéssal rendelkező vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek sorában különösen kiiemeíllendők a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek; e képletben Ro, R' és R" egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilgyökök, hidrogénatomok, trifluormetil-csopoirtok és/vagy főként rövidszénláncú alkoxi-csoportok vagy halogénatomolk, pl. klóratomok lehetnek, R'" rövidszénláncú alku-, pl. metilgyököt, vagy pedig különösen hidrogénatomot jelenthet; ezeik sorában is kiemelendők azok a vegyületek, amelyek fenti képletében R' és Ro egyike vagy mindkettő hidrogénatomot képvisel, míg R" és R'", valamint adott esetben Ro vagy R' jelentése pedig a fenti meghatározással egyező. Az említett vegyületcsoportokban külön említést éndiemielniek azok a vegyüleitek, amelyekben pipeiridiil^csqpoirtkiént ,egy 3-ipiipeiricllil-csioiport, elsősorban pedig azok, amelyeikben piperidil-csoportként egy 4-piperidil-csoport áll. Különösen értékes a 2-fenil-2-(4^piperidil)-tetrahidrofurán, elsősorban pedig a 2-(p-klórfenil)-2-(4Hpiperidil)-tetrahidirofurán; ez a vegyület pl. hidroklorid alakjában, egéren orális vagy szuhkután beadás esetén pl. 2,5—50 mg/kg adagokban határozott maláriaellenes hatást mutat. Az említett új vegyületeket önmagukban ismert eljárási műveletekkel állíthatjuk elő. Előnyösein oly módon járunk el, hogy egy oly tetrahidrofurán-származőkban, amely a 2-helyzetben egy ariigyököt és egy piridilgyököt hordoz, a piridilgyököt a piperidilgyökké redukáljuk. A piridilgyököt, amely adott esetben kvaternér alakban is lehet, a piridin-csoportok redukálására önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely redukálószerrel való kezelés útján redukálhatjuk. Reduísálószerként pl. naszcens hidrogén jöhet tekintetbe, amelyet valamely fém hidroxiltartalmú oldószerre való behatása útján nyerhetünk; így alkalmazható nátrium alkoholban vagy ón sósavban. Elsősorban azonban katalitikusan gerjesztett hidrogén alkalmazható redukálószerként, pl. hidrogén valamely hidro-5 génező katalizátor, mint palládium, pl. palládiumos alktfvszén, továbbá platina vagy nikkel, pl. Raney-nikkel jelenlétében. A kvaternér alakban jelenlevő piridincsoport redukciója előnyösen lépéseniklirat történhet, pl. oly módion, hogy 10 a piridingyűrűt először dihidro- vagy tetrahidropiridin-gyűrűvé redukáljuk, pl.' valamely ditionit, mint nátriumditionit, vagy valamely komplex fémhidrid, mint valamely alkálifémbórhidrid, pl. nátriumbórhidrid segítségével, 15 majd az így kapott dihidro- vagy tetraihidropiridin-Hgyűrűt pl. katalitikusan gerjesztett hidrogénnel, pl. valamely említett hidrogénező katalizátor jelenlétében redukáljuk piperidin-gyűrűvé. 20 Az említett redukciót önmagában ismert módon folytatjuk le, előnyösen valamely oldószer és/vagy hígítószer jelenlétében, környezeti vagy felemelt, vagy adott esetben csökkentett hőmérsékleten, nyitott edényben, vagy zárt rendszer-25 ben nyomás alatt. Az új vegyületek előállítása a találmány értelmiéiben oly módon ie történhet, hogy valamely butánszármazékot, amely az l-helyzetben ariigyököt és piperidilgyököt tartalmaz, az 1- és 30 4-helyzeteik egyikében egy hidroxilcsoportot, másikában pedig egy lehasítható X csoportot vagy e helyzetből kiinduló kettőskötést tartalmaz, intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá. 35 így pl. az il^helyzetben egy anilgyäkikel és egy piperidilgyökkiel helyettesített 3-buten-l-ol vagy főként l-buten-4-ol vegyületek vethetők alá intramolekuláris kondenzációnak, vagy pedig az l-helyzetben egy arilgyökkel és egy piperidil-40 gyökkel helyettesített '1-X~44butamol)oik vagy különösen 4-X-l-butanolok (ahol X egy lehasítható gyököt képvisel) kondenzálhatóik intramolekulárisan, egy HX molekula lehasításia közben. 45 Az említett butenolok kondenzációja a szokásos módon, előnyösen erős savak, mint kénsav vagy foszforsav jelenlétében folytatható le. Lehasítható X gyökként pl. szabad vagy reaíkjcióíkiépesen észterezeitt vagy éterezett hidr-50 oxilcsoportok, vagy pedig ammóniumcsoportok szerepelhetnek. A reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, pl. valamely erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen halogénhidrogénsiavval, mint sósavval, brómhidrogénsavval 55 vagy jódhidrogénsawal, továbbá arilszulfonsavval, mint benzol- vagy toluolszulfonsavval lehet észterezve. A reakcióképesen éterezett hidroxilcsoport pl. valamely reakcióképes aralkoxi-, ariloxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, 60 mint szek.pentiloxi- vagy terc.pentiloxi-osoport lehet. Az ammóniumcsopoirtok elsősorban .kvaternér amimóniumcsoportoik, mint tri-(R)-amnióniumasOiPortok lehetnek, mely utóbbiakban az R gyökök egyforma vagy különböző aralkil-65 vagy alikilgyökök, különösen fenil-(rövidszén-9