156111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-anilino-1,3-diazaciklopentén-(2)-származékok előállítására
3 156111 4 A találmány szerint előállított vegyületek közül néhánynak ezenkívül esetenként különböző fokú, de a vérnyomáscsökkentőleg hatásos adagokban többnyire határozottan kimutatható nyugtató hatása van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálata során a következő eredményeket kaptuk: A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata Kísérleti állatként uretánnal narkotizált házinyulakat használtunk, és ezek vérnyomását az artéria carotisból higanymanométerrel véresen mértük. Az anyagokat intravénásán fecskendeztük be. összehasonlító anyagként a guanetidin ismert vérnyomás-csöklkentő szert alkalmaztuk. Alkal, ., Hatás, mázott LD50 s.c. Ter 3* 51 * 8 Rt R 2 guaneti- adag, mg/kg ^^ ~ din = 1 guaneti- egér 50 ' " CH3 3—Br 117 0,00855 227,5 26 600 CH3 5—F 42 0,0238 355 14 900 Br 4—CH3 24 0,0416 90 2 160 Guanetidin 1 1 470 470 A találmány értelmében a szóibanforgó vegyületek a 2-arilamino-l,3-j diazaciklopentének előállítására használatos eljárások szerint állíthatók elő. Különösen beváltaik a következők: 1. Egy III általános képletű izotiuroniumsó •— ebben a képletben Rí és R2 jelentése azonos a fent megadottal, R' rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X pedig egy savnak, előnyösen egy hidrogénhalogenidnak az anionja — etiléndiaminnal való reagáltatása. A reakciót akár oldószer alkalmazásával, akár anélkül hajthatjuk végre; oldószer hozzáadása esetén a reakció ugyan kíméletesebben megy végbe, de a reakcióidő meghosszabbodik. A kiindulási anyagként szükséges III képletű megfelelő izotiuroniumsót szokásos módos, egy megfelelő 2-helyetteisített anilinból ammóniumrodaniddal előállított tiokairbamid-származéknak (1. Houben—Weyl 9. kötet 887. oldal) egy alkilozószerrel, például alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal való hevítése útiján állíthatjuk elő. 2. Egy IV általános képletű tiokarbamidszármiaizékn>aik — ebben a képletben Rj és R2 jelentése azonos a fent megadottal — etiléndiaminnal való reagáltatása. Ebben a változatban a két reagáló anyagot, előnyösen vákuumban, együtt felhevítjük, amikor is céliszerűen az etiléndiaimint feleslegben használjuk. A IV általános képletű tiokarbamidszármazék, mint már közöltük, egy megfelelő 2-helyettesített anilinból és ammóniumrodanidból állítható elő. 3. A II általános képletű származékok előállításának további módszere egy megfelelő helyettesített V általános képletű N-fenil-N'-(/?-ammoetil)4iarba(midnak vagy — tiokarbamidnak — ebben a képletben Rí és R2 jelentése azonos a fent megadottal, Y pedig oxigén- vagy kénatomot jelent — gyűrűzárása pirolízis útján. A szükséges kiindulási vegyületek egy fenilizocianát- vagy feniltioizocianát-származéknak etiléndiaminnal való reagáltatása útján állíthatók elő a Journal of Organic Chemistry című folyóiratban (24. kötet 818. oldal, 1959) közöltek értelmében. 4. Kiindulhatunk továbbá egy megfelelően helyettesített VI általános képletű fenilnitroguanidinból — ebben a képletben Rí, R2 jelentése azonos a fent megadottal — ezt etiléndiaminnal vagy valamelyik sójával reagáltatva. Ezt a reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben visszafolyató hűtő alatt való melegítéssel hajtjuk végre. A VI általános képletű nitroguanidinok a megfelelő helyettesített anilinaknak N-metil-N-nitrosó-N'-nitroguanidinnel való reagáltatása útján állíthatók elő, előnyösen egy poláros oldószerben szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között a Journal of the American Chemical Society című folyóiratban leírtak (69. kötet 3028. oldal, 1947) szerint. 5. Egy további előállítási eljárás egy VII általános képletű anilinnak — ebben a képletben Rí és R2 jelentése azonos a fent megadottal — egy VIII általános képletű 2-alkilmerkatoimidazolinnal való reagáltatásából áll — az utóbbi képletben R' rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A reakciót alkalmas oldószerben vagy anélkül hajthatjuk végre. Fontos, hogy a hőmérséklet elég magas legyen a képződő merkaptán lehasítására. Általában az ehhez szükséges hőmérséklet 100—150 C°. Egyes esetekben azonban előfordulhat, hogy a reakciókeveréket egészen kb. 200 C°-ig fel kell hevíteni. A kiindulási anyagokként szükséges 2-alkilmerkaptoiimidazolinok ismert módon a megfelelő etiléntiokarbamidok alkilezésével állíthatók elő (1. Organic Syntheses III, 394. oldal). 6. A találmány értelmében lehetséges egy IX általános képletű bis:z-(2K>xo~imidiaizoliidliináll)-foszfinilíkloridnak egy VII általános képletű anilinszármazékkal alkalmas oldószerben, például xilolban kb. 110—180 C°-ra való felhevítése útján a kívánt végterméket előállítani. Az ehhez a reakcióhoz szükséges kiindulási anyagot, a megfelelő bisz-(2-oxo-l-imidazolidinil)-foszfinilklorid-iszármazékot egy megfelelő imidazolin-l-onnák foszforpenitakloriddal kloroformban kb. 20—40 C°-on való reagáltatása útján kapjuk (I. Bull. Soc. Chim. France 1961, 2114. oldal). A fent közölt eljárások szerint például a következő új vegyületekhez juthatunk: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ,L
